王蘭 李步良 邱志剛

（1．江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，江蘇淮安223002）

（2．江蘇恒祥化學(xué)股份有限公司，江蘇如皋226500）

試論S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成研究進(jìn)展

王蘭1李步良1邱志剛2

（1．江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，江蘇淮安223002）

（2．江蘇恒祥化學(xué)股份有限公司，江蘇如皋226500）

S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成具有廣闊的市場(chǎng)，本文將S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成研究進(jìn)展分為化學(xué)拆分法和經(jīng)手性源不對(duì)稱合成法這兩種方法進(jìn)行討論，結(jié)合它們的總收率以及成本投入等問(wèn)題，對(duì)各種方法中目前存在的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)進(jìn)行分析。

S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷；合成方法；L-脯氨酸

左舒必利（Levosulpiride）是一種較為新型的對(duì)抗精神疾病的藥物，S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷是合成這種藥物和舒托必利以及一些抗病毒藥物的重要中間體。因?yàn)檫@種重要性，它的市場(chǎng)需求量變得十分巨大，其合成方法也受到了國(guó)內(nèi)化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。

1 化學(xué)拆分法

化學(xué)拆分法的合成步驟是先將相應(yīng)的外旋體N-乙基-2-氨甲基吡咯烷2合成出來(lái)，進(jìn)而通過(guò)手性拆分。在手性拆分中，使用的拆分劑多數(shù)是D-酒石酸。按照原料進(jìn)行劃分，可分為以四氫糠醇為原料制作S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷和以N-乙基吡咯烷酮為原料制作S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷。

1.1 原料為四氫糠醇

現(xiàn)在，我國(guó)對(duì)原料為四氫糖醇的合成方法如下所述，在四氫糖醇氯代之后，與鄰苯二甲酰亞胺進(jìn)行縮合，然后經(jīng)過(guò)開(kāi)環(huán)-溴代反映和氨化水解反應(yīng)，經(jīng)過(guò)手性拆分可以得到產(chǎn)物，這種方法的總收率是4.8%。這種方法雖然可以獲得產(chǎn)品，但是其在制作過(guò)程中需要使用大量的的二甲基甲酰胺和溴化鈉，其中溴化鈉的使用成本較高，因此，其總收率相對(duì)其他方法較低。

針對(duì)此現(xiàn)象，在此方法上進(jìn)行改進(jìn)可以讓總收率提升。現(xiàn)在，我國(guó)利用四氫糠醇為原料制作S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的改進(jìn)方法為，經(jīng)過(guò)氯代和氨化以及苯甲酰率保護(hù)之后，完成氯化亞砜的開(kāi)環(huán)工作，在和乙胺環(huán)合之后，進(jìn)行水解處理，然后進(jìn)行手性拆分。這樣可以得到產(chǎn)品物，其總收率為6.6%，要高于原方法[1]。

二者之間的不同主要是前者使用的溴化鈉被氯化亞砜取代，在價(jià)格上減少了成本的投入，但是由于處理過(guò)程中的環(huán)節(jié)較多，因此其總體成本并不算低廉，且收率依舊較低。

1.2 原料為N-乙基吡咯烷酮

原料為N-乙基吡咯烷酮也可以完成S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成，原料通過(guò)Henry反應(yīng)和加氫還原反應(yīng)之后，利用手性差費(fèi)可以得到產(chǎn)品。其總收率是8.2%。這種原料的市場(chǎng)價(jià)格不高，且流程共有三步，相對(duì)簡(jiǎn)單，投入成本較為低廉，但其缺點(diǎn)也十分明顯，8.2%的總收率依舊很低。

這種化學(xué)拆分法固然存在著很多缺點(diǎn)，但就目前來(lái)看，它已然是我國(guó)工業(yè)化生產(chǎn)的主要方法。

2 經(jīng)手性源不對(duì)稱合成法

經(jīng)手性源不對(duì)稱合成法可以依照手性源的不同分成手性源為S-2-羥甲基吡咯烷和手性源為L(zhǎng)-脯氨酸這兩種。

2.1 手性源為S-2-羥甲基吡咯烷

目前，我國(guó)對(duì)手性源為S-2-羥甲基吡咯烷來(lái)制作合成S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的方法可以概括為經(jīng)過(guò)N-乙?；吐却?、疊氮化之后利用還原可以得到產(chǎn)品物，經(jīng)過(guò)計(jì)算，它的總收率是49%[2]。利用這種方法，雖然其總收率和化學(xué)拆分法相比有了很大的提高，但是在合成過(guò)程中所用到的氯化亞砜會(huì)經(jīng)過(guò)反應(yīng)產(chǎn)生有毒的氣體,即SO2二氧化硫，對(duì)空氣可以造成污染，且對(duì)人體存在危害。而使用中的氫化鋰鋁價(jià)格較高，因此，其投入成本同樣很高。值得注意的是，疊氮化鈉如果操作不夠規(guī)范，那么就可能產(chǎn)生爆炸，有一定的安全隱患，對(duì)操作要求較高。所以，這種手性源為S-2-羥甲基吡咯烷的合成方法需要進(jìn)一步地研究和完善才能投入到大規(guī)模的生產(chǎn)之中。

2.2 手性源為L(zhǎng)-脯氨酸

手性源為L(zhǎng)-脯氨酸可以在經(jīng)過(guò)N-乙?；王Ｂ然c氨解之后，利用KBH4-CH3COOH體系可以還原合成S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷，在此過(guò)程之中，需要完成兩個(gè)羰基還原亞甲基的工作，使用的KBH4還原劑較多，這樣無(wú)疑會(huì)增加反應(yīng)的經(jīng)濟(jì)投入。而在一些實(shí)驗(yàn)中，可以發(fā)現(xiàn)KBH4-CH3COOH有時(shí)并不能夠完成乙基吡咯烷-2-甲酰胺的還原工作，經(jīng)過(guò)探究，發(fā)現(xiàn)這是NaBH4的活性要比KBH4強(qiáng)導(dǎo)致的。

而同樣利用L-脯氨酸，在N-乙基化之后，通過(guò)氫化鋰鋁還原也可以得到S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷，其總產(chǎn)率是48%,和前者相比，它只需要做好一個(gè)羰基的還原工作，因此，其反應(yīng)流程更為簡(jiǎn)單，且對(duì)于還原劑的使用量較少。但氫化鋰鋁的價(jià)格要更貴一些，并沒(méi)有對(duì)反應(yīng)的經(jīng)濟(jì)投入、成本投入起到減少的作用。

利用L-脯氨酸，在N-乙基化之后，通過(guò)氨解和NaBH4-Ti-CI4可以得到產(chǎn)品，其總收率是73%。

通過(guò)對(duì)比，可以發(fā)現(xiàn)利用這種方法得到產(chǎn)品的總收率最高，其還原劑沒(méi)有采用LiAIH4，而是利用NaBH4-TiCI4，這樣可以減少成本的投入，但是L-脯氨酸這種原料的價(jià)格本身就不便宜，因此，并不適合工業(yè)的大規(guī)模生產(chǎn)。在此條件限制下，我國(guó)有研究表明同樣以L-脯氨酸作為原料，利用N，O-雙乙基化可以生成（S）-1-乙基吡咯烷-2-甲酸乙酯，然后通過(guò)氨-甲醇飽和溶液氨解能夠得到(S)-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺，最后，利用KBH4-BF3·Et2O的溶液還原體系對(duì)其進(jìn)行還原，進(jìn)而可以得到S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷，其總收率是68.6%。在KBH4-BF3·Et2O的溶液還原體系中，KBH4的價(jià)格相對(duì)較低，且不會(huì)對(duì)酰胺還原效果造成不良影響，原位生成的硼烷可以直接用在化學(xué)還原反應(yīng)之中，避免了對(duì)易燃且有毒硼烷還原劑的直接利用，具有安全性，且操作較為簡(jiǎn)單，能夠?qū)I(yè)化生產(chǎn)起到良好的適合性。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，我國(guó)對(duì)于S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成研究進(jìn)展是巨大的，通過(guò)對(duì)多種合成方法的分析，可以發(fā)現(xiàn)以L-脯氨酸為原料，利用KBH4-BF3·Et2O的溶液還原體系進(jìn)行合成的方法具有良好的收率，且適合工業(yè)化的生產(chǎn)。因此，對(duì)此方面進(jìn)行深入研究可以讓我國(guó)的S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成技術(shù)更加成熟，進(jìn)而提高整個(gè)化學(xué)醫(yī)藥行業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益。

[1] 竇曉睿,沈衛(wèi)陽(yáng),蘇欣.手性固定相高效液相色譜法測(cè)定(S)-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷中右旋異構(gòu)體[J].中南藥學(xué),2015, 04:420-422.

[2] 張權(quán),侯俊波,陳志衛(wèi).S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成研究進(jìn)展[J].浙江化工,2016,12:17-20.

王蘭（1976-），女，安徽泗縣人，漢族，現(xiàn)職稱：主管中藥師，學(xué)歷：本科，從事質(zhì)量管理與藥品研究工作。