施淑華，何道興，林賽金

腹水、電解質紊亂是肝硬化失代償期患者比較常見的并發(fā)癥，而伴有腹水的患者最常見的電解質紊亂是低鈉血癥。血鈉對于維持血管內外液體容量以及滲透壓很重要，其平衡的紊亂可導致一系列癥狀：從輕度的認知運動障礙直至痙攣、昏迷和死亡。肝硬化腹水患者的治療為病因治療及合理限鹽，并應用利尿藥物、放腹水及補充人血白蛋白，而利尿治療往往會加重或導致低鈉血癥的發(fā)生。托伐普坦片是一類選擇性血管加壓素Ⅱ型受體（V2受體）拮抗劑[1]，為世界上首個口服普坦類藥物，既是目前惟一獲得批準治療低鈉血癥的藥物，也是中國市場首個和惟一的V2受體拮抗劑。托伐普坦是一種利尿劑，利水的作用遠遠大于利鈉的作用，主要治療較明顯的高容量性或者是正常容量性的低鈉血癥，對大量腹水也有明顯的療效，目前臨床上作為肝硬化腹水的二線治療藥物。本研究觀察口服托伐普坦片對肝硬化合并腹水、低鈉血癥患者的療效及安全性。

1 對象和方法

1.1 對象 將2018年8月—2019年10月在福建醫(yī)科大學附屬南平第一醫(yī)院診治的30例肝硬化合并腹水2級（中量）患者納入研究。診斷符合2017年中華醫(yī)學會肝病學分會發(fā)布的《肝硬化腹水及相關并發(fā)癥的診療指南》[2]中的相關診斷標準。采用隨機數(shù)字表法將30例患者分為托伐普坦組和對照組，每組各15例。排除標準：①伴有上消化道出血；②血尿素氮＞18 mmol/L，血肌酐＞220 μmol/L；③肝性腦??；④尿鈉濃度＜20 mmol/L；⑤充血性心力衰竭及其他血容量過多的患者。本研究獲得我院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 托伐普坦組患者在接受常規(guī)治療基礎上服用托伐普坦片（浙江大冢制藥有限公司，15 mg/片，批號H20110115），15 mg，1次/d，上午8時前后口服。對照組患者在接受常規(guī)治療基礎上采用托拉塞米注射液（南京優(yōu)科制藥有限公司，批號 H20040846），20 mg，1次/d，莫菲氏管給藥+0.9%NaCl 100 ml+10%NaCl 30 ml，1次/d，靜脈滴注。常規(guī)治療包括常規(guī)保肝、退黃、抗病毒藥物及人血白蛋白（10 g，1次/d，靜脈滴注）。2組患者均完成7 d的治療，治療后24 h、第5 d、第7 d測定血鈉，治療7 d內維持劑量不變，如患者服藥第l d的血鈉增加速度過快（＞12 mmol/L·d），將不計入本次研究統(tǒng)計。研究期間患者未使用其他利尿藥及有利尿作用的藥物如甘露醇、低分子右旋糖酐等，托伐普坦組患者治療期間未輸入含鈉液體。治療期間，患者均接受醫(yī)院提供的少鹽飲食，未進食其他含鹽成分高的食品和飲料。

1.3 統(tǒng)計學處理 用CHISS 2004軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料呈正態(tài)分布，用±s表示，2組間比較用成組t檢驗（組間方差齊）；同組治療前后比較用自身配對t檢驗。2組計數(shù)資料比較用四格表χ2檢驗或確切概率檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料 托伐普坦組患者中男13例，女2例，平均年齡（46.9±13.4）歲；對照組患者中男12例，女3例，平均年齡（47.3±14.5）歲。30例患者均完成了7 d治療。治療前2組患者的性別、年齡、體質量、腹圍、24 h尿量、肝功能、CRE、電解質等指標之間差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 2組年齡、性別以及治療前各指標比較（n=15）Table 1 Comparison of age, sex and indexes between 2 groups before treatment(n=15)

2.2 治療前后肝功能及CRE比較 治療第7 d 2組患者的ALT、TBIL、國際標準化比值（international standarization ratio, INR）及CRE等指標與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）；且2組上述指標的變化幅度相比較，差異亦無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。見表2。

表2 2組治療前后ALT、TBIL、INR及CRE比較（±s，n=15）Table 2 Comparison of ALT, TBIL, INR, CRE levels between 2 groups before and after treatment(±s, n=15)

表2 2組治療前后ALT、TBIL、INR及CRE比較（±s，n=15）Table 2 Comparison of ALT, TBIL, INR, CRE levels between 2 groups before and after treatment(±s, n=15)

注：*.t’檢驗

組別 ALT(IU/L)TBIL(μmol/L) INR CRE(μmol/L)托伐普坦組治療前 80.7±18.1 78.9±18.8 1.4±0.4 92.2±16.5治療后 70.5±12.6 71.9±20.6 1.5±0.5 96.0±13.6治療前后差值 d 10.0±18.2 4.9±9.6 0.1±0.2 6.4±15.2自身配對t值 2.123 1.965 1.840 1.625自身配對P值 0.052 0.070 0.087 0.126對照組治療前 68.9±20.7 80.1±17.9 1.5±0.3 99.0±11.6治療后 71.4±28.3 85.2±20.0 1.6±0.2 98.5±12.9治療前后差值 d 2.5±10.6 4.9±15.8 0.1±0.2 0.7±2.1自身配對t值 0.927 1.209 1.871 1.384自身配對P值 0.370 0.247 0.082 0.188 2組差值比較t值 2.301 2.053* 0.289 1.426 2組差值比較P值 0.059 0.052 0.775 0.174*

2.3 治療過程中尿量、體質量、腹圍變化 托伐普坦組治療第2 d尿量增加到2761.1 ml，以后在2500～2800 ml之間波動，第2 d尿量明顯高于治療前水平，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對照組第2 d尿量增加到1956.2 ml，以后在1900～2000 ml之間波動，第2 d尿量明顯高于治療前水平，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；托伐普坦組第2 d尿液增加量（前后差值d）大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。2組治療前后以及組間在體質量和腹圍方面變化的差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。見表3、表4。

表3 2組治療7 d內血鈉、24 h尿量、體質量、腹圍比較（±s，n=15）Table 3 Comparison of level of serum sodium, 24-hour urine volume, body weight and abdominal circumference between 2 groups within 7 days after treatment(±s, n=15)

表3 2組治療7 d內血鈉、24 h尿量、體質量、腹圍比較（±s，n=15）Table 3 Comparison of level of serum sodium, 24-hour urine volume, body weight and abdominal circumference between 2 groups within 7 days after treatment(±s, n=15)

注：-.未檢測

?

表4 2組治療前后24 h尿量、體質量、腹圍比較（±s，n=15）Table 4 Comparison of 24-hour urine volume, body weight and abdominal circumference between 2 groups before and after treatment(±s, n=15)

表4 2組治療前后24 h尿量、體質量、腹圍比較（±s，n=15）Table 4 Comparison of 24-hour urine volume, body weight and abdominal circumference between 2 groups before and after treatment(±s, n=15)

注：尿量為第2 d數(shù)據(jù)，體質量、腰圍為第7 d數(shù)據(jù)

?

2.4 治療前后電解質水平 治療第7 d，托伐普坦組的血鈉水平明顯高于治療前，升高幅度大于對照組（P＜0.05）。2組的血氯和血鉀水平與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義；2組的變化幅度比較，差異亦無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。見表5。

表5 2組治療前后電解質比較（±s，mmol/L，n=15）Table 5 Comparison of electrolytes between 2 groups before and after treatment(±s, mmol/L, n=15)

表5 2組治療前后電解質比較（±s，mmol/L，n=15）Table 5 Comparison of electrolytes between 2 groups before and after treatment(±s, mmol/L, n=15)

組別 血鈉 血氯 血鉀托伐普坦組治療前 127.7±5.6 86.7±8.1 3.9±0.5治療后 135.7±7.2 88.5±7.8 4.0±0.7前后差值 d 8.0±2.9 1.8±7.4 0.1±0.4自身配對t值 10.858 0.947 1.044自身配對P值 0.000 0.359 0.314對照組治療前 125.4±3.5 87.5±8.1 3.8±0.6治療后 130.8±5.1 90.3±8.2 4.1±0.7前后差值 d 5.3±3.5 2.7±7.3 0.3±0.6自身配對t值 5.837 1.453 1.735自身配對P值 0.000 0.168 0.105 2組差值比較t值 2.272 0.349 0.936 2組差值比較P值 0.031 0.730 0.358

2.5 不良反應 托伐普坦組治療過程中患者出現(xiàn)口渴3例次，程度均為輕度，適量飲水后緩解。對照組出現(xiàn)低鉀血癥1例次，為輕度低鉀血癥，補鉀治療后恢復正常。未見其他皮疹、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭暈及發(fā)熱等不良反應，心電圖及尿檢驗指標與服藥前無明顯變化。

3 討 論

肝硬化腹水患者易并發(fā)電解質紊亂，尤其是低鈉血癥，而傳統(tǒng)肝硬化腹水治療方案中的低鹽飲食，長期大劑量使用利尿劑，反復放腹水會進一步加重低鈉血癥的發(fā)生。血鈉下降可導致：①降低利尿劑排鈉利尿作用，使腹水消退減慢，甚至造成頑固性腹水；②誘發(fā)或加重肝腎綜合征[3]；③誘發(fā)肝性腦病[4]。低鈉血癥形成過程中往往伴有腹水持續(xù)形成或頑固性腹水的發(fā)生，對肝硬化腹水患者的病情進展有較大的影響[5]。有研究顯示，血鈉＜125 mmol/L時，肝硬化患者肝性腦病、肝腎綜合征發(fā)生率明顯上升[6]。因此，在肝硬化腹水治療過程中，除積極治療原發(fā)疾病外，還要積極預防和糾正低鈉血癥。目前臨床低鈉血癥治療方法主要是輸入高鈉液體，但效果較差，且傳統(tǒng)觀念認為肝硬化腹水是鈉水潴留導致的低鈉血癥，大部分是稀釋性的，補鈉會加重腹水，因此應限鈉、限水、加強利尿。本研究中對照組托拉塞米注射液聯(lián)合高鈉組液體治療肝硬化腹水并低鈉血癥患者，腹水消退及低鈉血癥糾正不理想，療效有限。

托伐普坦是一種新型的血管加壓素V2受體拮抗劑，藥理研究顯示其排游離水，不伴有電解質喪失，因此，托伐普坦是治療低鈉血癥及腹水的更有效途徑，可減少常規(guī)利尿劑導致的不良反應?，F(xiàn)有利尿劑均通過抑制鈉的重吸收來增加尿量，故在低鈉血癥時不推薦使用[7]。有研究顯示，托伐普坦對肝硬化腹水伴低鈉血癥的患者治療有效，但低血鈉水平與對托伐普坦治療無反應有關；托伐普坦治療1個月后血鈉水平升高可能對降低低鈉血癥肝硬化患者的死亡風險有積極影響[8]。最近有真實世界研究表明，托伐普坦治療肝硬化腹水有明顯的效果，且患者耐受性較好[9]。有研究應用托伐普坦治療失代償期肝硬化患者，治療6個月后，患者的血鈉從138 mEq/L上升至139 mEq/L，雖提升不明顯，但未見肝腎功能損害等不良反應的發(fā)生[10]。也有研究報道，應用托伐普坦治療肝硬化低鈉血癥能顯著提升血清鈉水平，但消化道出血的比例與對照組相比有一定程度的增加[11]，故有靜脈曲張或有上消化道出血史患者應慎用。

本研究主要是觀察托伐普坦治療肝硬化腹水、低鈉血癥的安全性和有效性，結果顯示，應用托伐普坦治療7 d后大多數(shù)患者血鈉水平恢復正常，治療24 h后尿液增加的量以及腹水減少的量均比對照組要多，在減輕腹水和改善低鈉血癥方面要優(yōu)于托拉塞米聯(lián)合高鈉液體治療方案，且無嚴重并發(fā)癥發(fā)生，為臨床進一步應用托伐普坦提供了臨床數(shù)據(jù)。合并用藥對托伐普坦的影響以及托伐普坦對其他藥物的影響有待于繼續(xù)研究。