李 會，李 晨，劉曉燕，蘇海濱

1 病例報告

1.1 病史 患者，男，40歲，已婚，山西人，煤礦辦公室工作人員，因“間斷乏力、身目黃染2年余，加重伴腹痛6 d”于2018年7月4日入住中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心?；颊?015年11月出現(xiàn)乏力，身目黃染，尿黃如豆油色，后逐漸加重，2016年2月于我中心就診，診斷為“肝硬化失代償期合并腹水（肝硬化原因不明）”，予對癥保肝等治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院。2018年3月患者再次出現(xiàn)上述癥狀，自行口服“中藥（具體不詳）”治療2月余，無效。6月27日上述癥狀加重，并伴有腹痛，疼痛部位不固定，有時放射至右側(cè)胸部及后腰部，持續(xù)性鈍痛、針扎樣痛、絞痛、燒灼樣疼痛交替，無明顯緩解及加重因素。6月30日再次就診于我中心，查肝功能異常，遂以“肝硬化失代償期”收入病房。患者既往約10歲時出現(xiàn)“皮膚?。ㄗ栽V為日光過敏性皮炎，表現(xiàn)為暴露部位的燒灼樣感、紅腫、水泡、結(jié)痂）”，間斷口服“中藥、西藥”等治療，效果不佳，仍反復(fù)發(fā)作，患者哥哥及其女兒也有類似表現(xiàn)（較患者表現(xiàn)輕微），父母非近親結(jié)婚，無其他基礎(chǔ)疾病及遺傳病診斷史，無煙酒史及吸毒史，育有1女1子，1子為“白化病”患兒，女兒、愛人及父母均身體健康。

1.2 入院查體 生命體征平穩(wěn)，營養(yǎng)中等，神志清楚，精神差，面色晦暗，皮膚、鞏膜輕度黃染，口周及雙上肢可見片狀結(jié)痂性皮膚（光過敏皮膚損傷），肝掌陽性，蜘蛛痣陰性。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。心肺未見異常。腹部平軟，未見腹壁靜脈曲張，右下腹壓痛明顯，輕微反跳痛，肝右肋下2 cm可觸及，緣鈍，質(zhì)中，無觸痛，莫菲氏征陰性，脾左肋下未觸及。移動性濁音可疑陽性，腸鳴音正常。雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。

1.3 實驗室檢查及其他輔助檢查 腹水常規(guī)未提示感染（腹水常規(guī)：顏色黃、透明度清、李瓦它試驗陰性、細(xì)胞總數(shù)1146×106/L、WBC 146×106/L、中性粒細(xì)胞百分比23%、間皮細(xì)胞百分比8%、淋巴細(xì)胞百分比69%），CRP 33.5 mg/L，降鈣素原1.08 ng/ml。肝功 能：ALB 40 g/L、T/DBIL 201.3/158.8 μmol/L、ALT 216 U/L、AST 458 U/L、ALP 233 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptadase, GGT）584 U/L，γ- 球蛋白 19.5%，IgG 18.39 g/L，銅蘭蛋白0.43 g/L，鐵46.7 μmol/L。凝血功能：凝血酶原活動度（prothrombin time activity, PTA）58.9%、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio, INR）1.22。血常規(guī)：WBC 5.12×109/L、HGB 127.00 g/L、中性粒細(xì)胞百分比75.6%、PLT 25.00×109/L。甲狀腺功能正常。甲、乙、丙、戊型肝炎病毒標(biāo)志物陰性，單純皰疹病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒相關(guān)血清學(xué)抗體陰性?？购丝贵w及肝病自身抗體均陰性。腹部增強CT：①肝硬化、脾大、副脾、腹水、食管及胃底靜脈曲張、脾靜脈曲張。②膽囊炎。③肝囊腫，右腎囊腫。④肝動脈變異。肺部CT：左肺上葉陳舊性病變。腹部立位平片：不完全腸梗阻，可見氣液平面。肝臟血管超聲未見異常。泌尿系統(tǒng)超聲未見異常。盆腔CT：盆腔積液、腹腔積液、盆腔鈣化灶。

1.4 診治經(jīng)過 入院后結(jié)合患者病史、查體及輔助檢查，排除病毒性、自身免疫性、酒精性等常見肝損傷病因，并查閱了相關(guān)遺傳性代謝性肝損傷的文獻(xiàn)[1-2]，排除肝臟血管病變、肝豆?fàn)詈俗冃?、鐵代謝異常血色病及抗胰蛋白酶缺乏癥等先天性遺傳代謝性肝損傷疾病。肝硬化原因有待進(jìn)一步明確，腹痛原因為腸梗阻及腹膜炎（臨床診斷），并考慮腸梗阻為腹痛的主要原因。治療上給予禁食水、胃腸減壓、石蠟油灌腸、抗感染、保肝、降酶、退黃、抗淤膽等內(nèi)科綜合治療，效果不佳，患者腹痛無明顯緩解，疼痛范圍逐漸擴展至腰背部、膀胱區(qū)、前胸、后背、上臂及大腿，疼痛性質(zhì)同前，肝功能及凝血功能進(jìn)行性惡化，進(jìn)展為肝衰竭。7月18日復(fù)查肝功能：ALB 30 g/L、T/DBIL 437.6/324.3 μmol/L、ALT 251 U/L、AST 480 U/L、ALP 216 U/L、GGT 271 U/L。凝血功能：PTA 38.8%、INR 1.60。血常規(guī)：WBC 6.12 ×109/L、HGB 90.00 g/L、中性粒細(xì)胞百分比82.8%、PLT 36.00×109/L。再次重新分析病情，結(jié)合患者既往有日光性皮炎、哥哥及其女兒有類似皮膚病，此次發(fā)病主要以肝功能異常、腹痛、腸梗阻為主要臨床表現(xiàn)，抗生素及胃腸減壓等治療無效，查體見口周破潰，呈放射狀萎縮性紋理（圖1），雙手部皮膚粗糙（圖2），考慮卟啉病。

圖1 患者口唇部皮膚表現(xiàn)口周破潰，呈放射狀萎縮性紋理Figure 1 Skin manifestations on patient’s lip and mouth

圖2 患者手部皮膚表現(xiàn)橈側(cè)及虎口處皮膚增厚，手背皮膚粗糙Figure 2 Skin manifestations on patient’s hand

1.5 確診 2018年7月20日北京協(xié)和醫(yī)院尿卟啉檢測結(jié)果為陰性，紅細(xì)胞內(nèi)游離原卟啉的檢測結(jié)果：細(xì)胞內(nèi)鋅卟啉為57.5 μg/gHb（參考值為0～4.7 μg/gHb）?；颊吣蛞悍胖闷毓庖约霸赪OOD燈下無顏色變化。血液基因?qū)W檢測：常染色體隱性紅細(xì)胞生成性原卟啉?。╡rythropoietic protoporphria,EPP）相關(guān)基因亞鐵螯合酶外顯子及內(nèi)含子區(qū)域存在3處雜合突變，即 c.892C＞T（胞嘧啶＞胸腺嘧啶）（圖3A），c.68-23C＞T（胞嘧啶＞胸腺嘧啶）（圖3B），c.315-48T＞C（胸腺嘧啶＞胞嘧啶）（圖3C）。最終明確診斷：EPP。7月21日患者自動出院，于當(dāng)天死亡。

圖3 患者亞鐵螯合酶基因突變點檢測結(jié)果A.c.892C＞T（胞嘧啶＞胸腺嘧啶）；B.c.68-23C＞T（胞嘧啶＞胸腺嘧啶）；C.c.315-48T＞C（胸腺嘧啶＞胞嘧啶 ）Figure 3 Detection results of FECH gene mutation points in patient

2 討 論

卟啉病是在血紅素生物合成途徑中，因某些酶的缺乏或異常，引起未轉(zhuǎn)化為血紅素的卟啉及（或）卟啉前體（如δ-氨基-γ-酮戊酸和膽色素原）在體內(nèi)過度分泌及蓄積，并在組織中沉積，最終由尿和糞便排出的一組遺傳代謝性疾病。血紅素在哺乳動物組織中通過受酶調(diào)控的8個步驟進(jìn)行合成，根據(jù)血紅素生成步驟中所需酶的不同，將卟啉病分為8個類型，每一類型均與血紅素合成通路上的一種酶缺陷有關(guān)，并有相應(yīng)的基因突變位點，當(dāng)基因位點發(fā)生突變后可形成不同類型的卟啉病，表現(xiàn)為卟啉、卟啉前體或者兩者特征性的蓄積和異常分泌。各類型卟啉病有其特異的相關(guān)酶缺乏的病理生理機制，基因?qū)W檢測出相應(yīng)的酶學(xué)基因突變點為診斷卟啉病的最直接證據(jù)。遺傳方式可能為常染色體顯性或隱性遺傳。

EPP是因血紅素合成最后一步中的催化酶亞鐵螯合酶活性缺陷或活性低下，使體內(nèi)原卟啉IX水平升高并在體內(nèi)蓄積沉積于皮膚等全身組織所致的疼痛性遺傳性皮膚病[3]。大部分EPP是由于亞鐵螯合酶一個等位基因突變所致的具有不同外顯率的常染色體顯性遺傳病。亞鐵螯合酶基因已被定位于染色體18q21.3-22區(qū)域，含有11個外顯子和10個內(nèi)含子，少數(shù)患者（占4%）以常染色體隱性方式遺傳，常染色體隱性遺傳是發(fā)生肝衰竭的危險因素[4]。因染色體突變所致亞鐵螯合酶缺乏，從而使原卟啉在紅細(xì)胞、肝臟、皮膚中過度沉積而致病。原卟啉是一種由肝臟分泌的親脂性分子，因此EPP患者有膽石癥和膽道梗阻性發(fā)作的風(fēng)險，并具有較高的肝衰竭風(fēng)險，為EPP患者發(fā)病率和病死率較高的主要原因[5]。

本例患者基因?qū)W檢測亞鐵螯合酶存在3處雜合突變，突變位點c.892C＞T（胞嘧啶＞ 胸腺嘧啶）為致病突變，導(dǎo)致蛋白翻譯終止；突變位點c.68-23C＞T（胞嘧啶＞胸腺嘧啶）為可疑致病突變，影響蛋白剪切；突變位點c.315-48T＞C（胸腺嘧啶＞胞嘧啶）為疾病相關(guān)多態(tài)性位點，常常和明確致病突變點組合成復(fù)合雜合突變，從而導(dǎo)致EPP[6-7]。此3處基因突變點分別位于兩條染色體上，且每條染色體上均有一處突變?yōu)橹虏⌒酝蛔?，結(jié)合患者病史特點及細(xì)胞內(nèi)鋅卟啉明顯升高，故可以明確診斷EPP。但在診斷上，尚存在不足之處：①該病例因患方原因未進(jìn)一步明確患者父母及子女的基因?qū)W檢測以充分驗證該診斷，同時未對該患者進(jìn)行肝穿刺病理活檢以明確肝臟病理；②在鑒別診斷中，未進(jìn)行充分的基因檢測和進(jìn)一步檢查以明確排除抗胰蛋白酶缺乏癥和藥物性肝損傷的可能；③在診療過程中，未能及時準(zhǔn)確地明確肝硬化的病因診斷，喪失最佳治療時機，加之花費較高，導(dǎo)致患者最終死亡。

EPP多在兒童期發(fā)病，比較罕見，也可遲至成年發(fā)病，男性多于女性，發(fā)病率波動在1/75萬～1/20萬[8]。EPP的臨床表現(xiàn)主要有以下幾個方面：①光敏性：為無水泡的急性疼痛性光敏反應(yīng)，兒童時期或更早時期發(fā)病，從第一次照射陽光開始，持續(xù)終生，最初表現(xiàn)為陽光照射下暴露區(qū)皮膚刺痛、紅斑、水腫及灼傷，持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天，與陽光照射的強度和持續(xù)時間有關(guān)，反復(fù)的光敏性發(fā)作導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)蠟質(zhì)或皮革狀增厚及角化過度外觀，嘴唇呈線萎形縮性皺紋和偽橫紋。其主要機制為原卟啉在血液循環(huán)及皮膚中沉積，吸收光能后呈激發(fā)狀態(tài)，與氧結(jié)合生成活性氧，導(dǎo)致膜蛋白的交聯(lián)、膜脂質(zhì)的過氧化，從而使細(xì)胞膜和線粒體成為原卟啉誘導(dǎo)損傷的主要靶點，而整個反應(yīng)過程中肥大細(xì)胞釋放的5-羥色胺及花生四烯酸促進(jìn)光反應(yīng)的進(jìn)行。②腹痛：主要表現(xiàn)為發(fā)作性的絞痛、脹痛、針扎樣和/或刀割樣交替疼痛，疼痛局限或放射至腰背部，伴有惡心嘔吐、頑固性便秘甚至腸梗阻，應(yīng)用止痛藥有效。其發(fā)病機制可能為胃腸組織內(nèi)5-羥色胺增加、胃腸自主神經(jīng)功能紊亂、原卟啉毒性作用直接刺激胃腸道平滑肌。本例患者有明顯腹痛、腸梗阻表現(xiàn)，并且有放射至膀胱區(qū)、前胸、后背部、上臂及大腿部燒灼樣的疼痛，常易被誤診為“腹痛原因待查”，該患者在診療過程中也考慮腸梗阻及腹膜炎為腹痛原因，但經(jīng)積極抗感染及解除腸梗阻治療后，疼痛并未得以緩解。③肝損傷：大約5%～20%的EPP患者出現(xiàn)肝損傷表現(xiàn)[9]。國內(nèi)外文獻(xiàn)均有相關(guān)肝膽系統(tǒng)受累的EPP患者的報道，并且均發(fā)生了嚴(yán)重的肝損傷，甚至肝衰竭[10-14]。還有研究表明較高的紅細(xì)胞原卟啉水平是EPP患者病情嚴(yán)重程度和肝損傷加重的主要決定因素[15]。其發(fā)病機制為原卟啉沉積于肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、庫弗細(xì)胞和膽管系統(tǒng)，在偏差顯微鏡下呈雙折射性的晶狀體，過多的原卟啉在肝臟分泌入膽汁過程中，沉積于肝細(xì)胞及膽管腔內(nèi)并聚集成小晶狀體，從而阻塞膽道并損傷肝細(xì)胞，而且原卟啉在肝臟淤積后易形成膽結(jié)石。原卟啉具有直接的肝毒性，當(dāng)原卟啉生成過多超過肝臟代謝時，在肝臟的長久蓄積可誘發(fā)肝損傷和肝硬化。另外，其他類型的原卟啉病經(jīng)常有合并神經(jīng)精神癥狀，可有周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能及精神狀態(tài)的損害，其發(fā)病機制目前尚未明確，可能與卟啉前體物質(zhì)破壞神經(jīng)組織有關(guān)，并未發(fā)現(xiàn)與原卟啉相關(guān)，所以臨床上EPP患者的神經(jīng)精神癥狀并不常見。

目前尚無根治EPP的有效治療方案，以降低光敏感性、減少原卟啉產(chǎn)生、促進(jìn)原卟啉排出為主，輔以其他對癥支持治療緩解癥狀。本病的基礎(chǔ)治療是控制光敏感，避免光損傷，口服胡蘿卜素降低光敏性，歐洲聯(lián)盟批準(zhǔn)光損傷保護劑Afamelanotide用于治療EPP患者的皮膚損傷[16-17]?？诜Z脫氧膽酸能降低體內(nèi)原卟啉水平?？紒硐┌房勺钄嘣策哪c肝循環(huán)，促進(jìn)原卟啉從糞便中排出。熊去氧膽酸也可用于治療EPP[18]。還有研究者采用反復(fù)輸血提供血紅素，血漿置換清除過多的原卟啉來治療EPP合并急性膽汁淤積[19]。因肝移植并不能改變患者基因變異所致的酶缺陷，移植后仍可出現(xiàn)過多的原卟啉沉積于肝臟，造成肝損傷，因此肝移植并不作為推薦。肝和骨髓聯(lián)合移植應(yīng)被認(rèn)為是一種適合嚴(yán)重肝受累的EPP病例的治療方法[8]。骨髓或造血干細(xì)胞移植、干細(xì)胞基因治療有待進(jìn)一步深入研究[20]。

EPP是一種罕見的遺傳代謝性疾病，臨床表現(xiàn)形式有多樣性、間歇性、反復(fù)性、漸進(jìn)性、隱匿性特點，首診形式多樣，在皮膚科、普外科、神經(jīng)科、消化科、血液科、兒科、肝病科均有病例報道。本例患者以肝損傷病因不明首診，在診療初期皮膚損傷癥狀被忽視或被認(rèn)為與此病無關(guān)；在病情進(jìn)展階段，并發(fā)了急性腹痛，以積極對癥治療腹痛（腹膜炎及腸梗阻）后，肝功能仍在持續(xù)惡化；在重新系統(tǒng)篩查肝損傷病因，結(jié)合皮膚損傷表現(xiàn)、腹痛特點及查閱相關(guān)文獻(xiàn)后才考慮為EPP，臨床診療過程曲折，極易造成疾病的漏診、誤診。

綜上所述，通過本例EPP的診療，豐富了該病的診療經(jīng)驗，充分意識到只有對卟啉病可能引起的皮膚損傷、腹痛、肝硬化甚至肝衰竭有所認(rèn)識，形成將皮膚損傷、腹痛、肝損傷進(jìn)行“一元論”的臨床思維，才能做出正確的臨床判斷，選擇合理的臨床輔助檢查手段，達(dá)到早期診斷及治療，從而提高臨床醫(yī)生對卟啉病的認(rèn)識和診療水平。