羅良弢 李春光 劉文明

肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma，HCCA)破裂出血風(fēng)險(xiǎn)較大，發(fā)生率為19%～23%[1-2]。根治性切除術(shù)是應(yīng)對(duì)HCCA破裂出血較為理想的治療方式，然而腫瘤包膜撕裂后，腹腔較易出現(xiàn)種植灶。腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion，HIPEC)作為一種新型干預(yù)腫瘤的臨床手段，在外科學(xué)中逐漸應(yīng)用[3]。因此，本研究探討腹腔熱灌注化療應(yīng)用于肝門部膽管癌破裂出血患者腫瘤復(fù)發(fā)的臨床價(jià)值。

資料與方法

一、一般資料

研究對(duì)象選取2018年1月至2019年12月間天門市第一人民醫(yī)院和武漢大學(xué)中南醫(yī)院收治的HCCA破裂出血患者84例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)《膽管癌診斷與治療——外科專家共識(shí)》[4](后簡(jiǎn)稱《指南》)，結(jié)合影像學(xué)、腫瘤標(biāo)志物檢驗(yàn)，明確HCCA診斷；②突發(fā)腹痛、休克，結(jié)合影像學(xué)、生化指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物檢驗(yàn)，明確HCCA破裂出血；③影像學(xué)提示：未見(jiàn)HCCA轉(zhuǎn)移；④病理證實(shí)HCCA。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②合并其他重要臟器功能衰竭；③姑息性手術(shù)。采用隨機(jī)數(shù)字法將其分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各42例。本研究符合《赫爾辛基宣言》，并通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書(shū)。

二、研究方法

對(duì)照組行根治性切除術(shù)，均行R0切除。術(shù)中避免破壞重要血管，造成大出血，術(shù)中控制中心靜脈壓，手術(shù)切緣距離腫瘤均超過(guò)1 cm。關(guān)腹前，予3～5 L溫?zé)嵘睇}水沖洗腹腔、盆腔，并浸泡20 min。關(guān)腹時(shí)，文氏孔、肝斷面各放置1根腹腔引流管。試驗(yàn)組在行根治性切除術(shù)的基礎(chǔ)上，行HIPEC。術(shù)后第1天、第3天均進(jìn)行HIPEC。灌注液體為3～5 L溫?zé)?43 ℃)生理鹽水配比50 mg洛鉑。將灌注液體進(jìn)行循環(huán)泵注，平均流量400 mL/min，每次持續(xù)60 min。試驗(yàn)組關(guān)腹時(shí)，腹腔、盆腔處最低點(diǎn)及文氏孔、肝斷面各放置1根腹腔引流管。

三、觀察指標(biāo)

①收集兩組患者基本資料。統(tǒng)計(jì)性別、年齡、急診手術(shù)情況，記錄術(shù)前行動(dòng)脈栓塞術(shù)與延期手術(shù)病例，記錄術(shù)中出血量、組織學(xué)分型。②統(tǒng)計(jì)術(shù)中住院時(shí)間，記錄胸腔積液和(或)腹腔積液等并發(fā)癥發(fā)生情況。③統(tǒng)計(jì)無(wú)瘤生存期，計(jì)算兩組患者第6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月的無(wú)瘤生存率及總生存率。腫瘤復(fù)發(fā)判定：依據(jù)《指南》[4]。影像學(xué)(上腹部增強(qiáng)CT或MRCP)+實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，均提示HCCA復(fù)發(fā)。④采用Cox多因素回歸模型，分析影響無(wú)瘤生存期與總生存期的因素。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有統(tǒng)計(jì)學(xué)資料都采用SPSS 21.0專業(yè)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)。而所有的計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)(%)表示，用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。將單因素分析陽(yáng)性(P≤0.02)代入多因素Cox回歸模型，分析影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P<0.05 評(píng)價(jià)為差異具有顯著性。

結(jié) 果

一、基線資料和手術(shù)變量

試驗(yàn)組男性35例，女性7例；年齡在31～69歲間，平均年齡為(53.69±13.52)歲；入院后急診手術(shù)14例；術(shù)前行肝動(dòng)脈栓塞術(shù)23例；延期手術(shù)9例。對(duì)照組男性33例，女性9例；術(shù)前行肝動(dòng)脈栓塞術(shù)25例；延期手術(shù)8例。兩組患者性別、年齡及手術(shù)時(shí)期等基本信息比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率

試驗(yàn)組和對(duì)照組術(shù)后住院時(shí)間分別為(12.25±4.02)d和(12.77±4.13)d，腹腔積液發(fā)生率分別為11.90%(5/42)和14.29%(6/42)，胸腔積液發(fā)生率分別為4.76%(2/42)和2.38%(1/42)。兩組患者術(shù)后住院時(shí)間、腹腔積液發(fā)生率、胸腔積液發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t或χ2=0.58、0.10、0.35，P>0.05)。

三、生存情況

試驗(yàn)組平均無(wú)瘤生存時(shí)間顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月，試驗(yàn)組的無(wú)瘤生存率和總生存率均顯著高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳情見(jiàn)表1。

表1 影響無(wú)瘤生存期和總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

表1 兩組生存情況比較[±s或n(%)]

四、影響無(wú)瘤生存期和總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

組織學(xué)分型、HIPEC、術(shù)中出血量、門靜脈和(或)膽管癌栓為單因素分析陽(yáng)性(P≤0.02)指標(biāo)，將其代入Cox回歸模型分析，提示組織學(xué)分型、HIPEC均是影響術(shù)后無(wú)瘤生存期和總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。詳情見(jiàn)表2。

討 論

HCCA破裂出血，極易導(dǎo)致腹腔種植轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響預(yù)后[5]。近些年，HIPEC已逐漸應(yīng)用于腹腔內(nèi)惡性腫瘤的綜合治療中。外科手術(shù)切除術(shù)后聯(lián)合HIPEC可有效減少多種惡性腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。然而，膽管癌破裂出血應(yīng)用根治性切除術(shù)聯(lián)合HIPEC的臨床實(shí)踐卻鮮有報(bào)道。Scalabre等[6]指出，根治性切除術(shù)聯(lián)合HIPEC治療肝癌破裂出血的病死率、嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率均在可接受的范圍內(nèi)。

本研究中，兩組術(shù)后住院時(shí)間、腹腔積液發(fā)生率、胸腔積液發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示：根治性手術(shù)聯(lián)合HIPEC的安全性與僅進(jìn)行外科手術(shù)的安全性基本一致?；熕幬镒饔糜跈C(jī)體，不可避免地引起患者出現(xiàn)一些消化道癥狀，經(jīng)過(guò)休息或?qū)ΠY處理，一般均可緩解。同時(shí)，化療藥物引起的胸腔積液、腹腔積液等并發(fā)癥，經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后，均可好轉(zhuǎn)。本研究中，所有患者均未出現(xiàn)腹腔再次出血、感染性腹膜炎、腸梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥。

本研究中，試驗(yàn)組平均無(wú)瘤生存時(shí)間顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月，試驗(yàn)組的無(wú)瘤生存率和總生存率均顯著高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示：根治性手術(shù)切除聯(lián)合HIPEC可明顯提高患者遠(yuǎn)期預(yù)后。研究證實(shí)，肝門部膽管癌破裂出血術(shù)后2年的復(fù)發(fā)率在75%～85%[7]。這一研究結(jié)果提示，肝門部膽管癌破裂出血，僅行外科切除的臨床預(yù)后極不理想。研究表明，無(wú)破裂出血的肝門部膽管癌，實(shí)施根治性切除后的12個(gè)月無(wú)瘤生存率為60%～65%[8]。HIPEC是將化療藥物稀釋后，直接予以腹腔灌注，使得化療藥物直接作用于腫瘤表面。同時(shí)，結(jié)合熱灌注療法，可對(duì)腹腔內(nèi)種植病灶起到明顯的殺傷作用，進(jìn)一步提高消滅腹腔轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的臨床效果。本研究中，試驗(yàn)組12個(gè)月后的無(wú)瘤生存率為61.90%，這與既往研究中，無(wú)破裂出血的肝門部膽管癌術(shù)后患者無(wú)瘤生存率大致相似[9]。本研究中，經(jīng)Cox回歸模型分析，提示組織學(xué)分型、HIPEC均是影響術(shù)后無(wú)瘤生存期和總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究證實(shí)，腫瘤分化程度、大小及血管侵犯動(dòng)脈與否，對(duì)于判斷患者預(yù)后均具有重要意義[10]。腫瘤越大、分化程度越低、腫瘤侵犯范圍越廣，則患者預(yù)后越差。本研究中值得注意的是，對(duì)照組中8例低分化患者，其中7例均在2個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，同時(shí)對(duì)照組中11例無(wú)瘤生存期超過(guò)18個(gè)月的患者，10例均為高分化；而試驗(yàn)組中9例低分化患者，僅4例在2個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，其他低分化患者的無(wú)瘤生存期均得到不同程度的延長(zhǎng)。提示：在對(duì)肝門部膽管癌破裂出血后手術(shù)后，對(duì)腹腔不進(jìn)行干預(yù)，絕大多數(shù)低分化者均復(fù)發(fā)，而行HIPEC后，也存在部分低分化者復(fù)發(fā)。本研究認(rèn)為，在臨床治療中應(yīng)當(dāng)更加關(guān)注術(shù)中冰凍病理結(jié)果，尤其對(duì)于低分化患者，更應(yīng)該在手術(shù)切除后推行HIPEC治療，以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高患者預(yù)后。

綜上所述，HIPEC聯(lián)合根治性切除術(shù)治療肝門部膽管癌破裂出血，在保證安全性的前提下，可降低腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)患者無(wú)瘤生存期，提高遠(yuǎn)期預(yù)后，值得在臨床推廣。