梁書菀

肝癌在全球惡性腫瘤發(fā)病率中位居第六名，年均新增肝癌病例和死亡病例中的50%發(fā)生在中國[1]。肝癌發(fā)病率位居國內(nèi)惡性腫瘤中第四位，病死率位居第三位。早期肝癌患者無明顯臨床癥狀，70%～80%的患者發(fā)病時(shí)已為進(jìn)展期，預(yù)后欠佳[2]。臨床中肝癌患者的腫瘤細(xì)胞容易侵襲肝內(nèi)脈管系統(tǒng)，約有44%～62.2%的肝癌患者會(huì)發(fā)生門靜脈癌栓，一旦患者出現(xiàn)門靜脈癌栓，病情則會(huì)迅速發(fā)展，短期內(nèi)即可出現(xiàn)門靜脈高壓、肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移、腹腔積液、黃疸等危重癥情況，嚴(yán)重威脅患者的生命。因此門靜脈癌栓是影響肝癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。目前醫(yī)學(xué)界就肝癌合并門靜脈癌栓的治療尚未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)，大多數(shù)病例建議服用靶向藥物治療，而采用手術(shù)治療、放射治療等其他療法也可有效延長患者生存期。目前手術(shù)切除病灶是根治肝癌合并門靜脈癌栓的有效路徑，但部分患者受病情影響，難以耐受手術(shù)。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，微創(chuàng)治療肝癌合并門靜脈癌栓成為可行方案。本文現(xiàn)就肝癌合并門靜脈癌栓微創(chuàng)治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、門靜脈癌栓分型

門靜脈癌栓是肝癌發(fā)生、發(fā)展過程中的重要表現(xiàn)之一，其發(fā)生范圍、部位與肝癌患者預(yù)后關(guān)系密切。歐美國家在肝癌合并門靜脈癌栓治療中以巴塞羅那分期(Barcelona Clinic Liver Cancer Staging，BCLC)為標(biāo)準(zhǔn)，將合并門靜脈癌栓病例歸為進(jìn)展期，推薦使用索拉非尼、侖伐替尼等分子靶向藥物作為治療患者的一線療法[3]。然而在臨床中通過采用放療、外科手術(shù)治療及聯(lián)合多種手段對(duì)患者展開綜合治療，能夠獲得更加滿意的預(yù)后效果。目前主要根據(jù)門靜脈癌栓侵犯靜脈范圍，建議使用程式分型對(duì)患者展開分型：Ⅰ型患者癌栓侵犯至肝葉，或肝段處門靜脈分支；Ⅱ型患者癌栓侵犯到滿靜脈左、右支；Ⅲ型患者癌栓侵犯到門靜脈主干；Ⅳ型患者癌栓侵犯到腸系膜上靜脈，或術(shù)后病理檢查提示微血管癌為IO型[4]。

二、適應(yīng)證

門靜脈癌栓形成是一個(gè)多環(huán)節(jié)、多因素的過程，肝癌患者出現(xiàn)門靜脈癌栓與人體解剖特點(diǎn)、血液供應(yīng)、生理功能等關(guān)聯(lián)密切[5]。門靜脈癌栓主要源自腫瘤侵犯，通常與主瘤相連接，也可源于腫瘤細(xì)胞的散播，致使癌細(xì)胞在門靜脈壁上種植增殖，此類癌栓通常不與主瘤相連接，部分病例的門靜脈癌栓或發(fā)生在對(duì)側(cè)肝葉區(qū)域的門靜脈內(nèi)。腫瘤細(xì)胞為了獲取充足的養(yǎng)分和營養(yǎng)，會(huì)以靜脈壁為支架，向門靜脈主干方向呈“離心式”蔓延生長，增殖速度緩慢，在病情初始階段并不會(huì)徹底堵塞門靜脈血流，這也為臨床治療肝癌合并門靜脈癌栓提供了機(jī)會(huì)。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈灌注化療術(shù)、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、肝動(dòng)脈、門靜脈多途徑化療栓塞術(shù)、門靜脈支架置放術(shù)、超聲消融術(shù)等微創(chuàng)手段在肝癌合并門靜脈癌栓的治療中取得了較好療效。臨床中肝癌合并門靜脈癌栓患者接受微創(chuàng)手術(shù)治療的適應(yīng)證歸納為：患者全身狀況良好，可耐受手術(shù)及麻醉；腫瘤可完整切除；無肝內(nèi)廣泛癌灶轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；肝功能評(píng)分Chid A、B級(jí)；剩余肝臟體積足夠代償；程式分型Ⅰ～Ⅱ型，患者癌栓侵犯一級(jí)以上分支，但尚未侵犯至主干；門靜脈二級(jí)分支癌栓可行常規(guī)栓塞，可取得較為滿意的療效。

三、微創(chuàng)治療方法

(一)經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù) 經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial ehemo-embolization，TACE)是治療肝癌的常用微創(chuàng)手段[6]。由于門靜脈癌栓血供主要源于動(dòng)脈，會(huì)引發(fā)門靜脈血流減少，但并不會(huì)徹底阻塞門靜脈血流，在門靜脈血流出現(xiàn)供血障礙時(shí)會(huì)形成側(cè)支循環(huán)代償，為肝臟供應(yīng)血流。因此采用TACE治療肝癌合并門靜脈癌栓具有可行性，對(duì)無法行手術(shù)切除的肝癌病例療效確切。TACE治療肝癌合并門靜脈癌栓可通過栓塞肝癌供血?jiǎng)用}，促使病灶組織細(xì)胞壞死，減少機(jī)體腫瘤細(xì)胞抑制因子形成和釋放。Yu JI等[7]對(duì)78例肝癌合并門靜脈癌栓患者研究后發(fā)現(xiàn)，采用TACE治療患者的2年生存率可達(dá)到41.9%，可作為治療肝癌合并門靜脈癌栓的有效方法。陳慶錄等[8]以醫(yī)院2015年1月至2016年1月收治的肝癌合并門靜脈癌栓患者60例為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)在索拉非尼靶向藥物治療基礎(chǔ)上應(yīng)用TACE治療患者的生存期為10.3個(gè)月，高于單一使用索拉非尼治療患者的5.7個(gè)月，疾病控制率達(dá)到了60.0%，高于索拉非尼治療的36.7%，疾病進(jìn)展時(shí)間為5.5個(gè)月，高于索拉非尼治療的3.0個(gè)月，且兩種治療方法的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)對(duì)比無明顯差異，證實(shí)采用TACE治療肝癌合并門靜脈癌栓能夠在保障安全性的前提下，延緩患者病情進(jìn)展，延長患者生存期，提升預(yù)后效果。

(二)肝動(dòng)脈、門靜脈多途徑化療栓塞術(shù) 臨床中門靜脈癌栓超過90%的血供源自肝動(dòng)脈，但在病灶邊緣同樣存在門靜脈供給，對(duì)于行TACE治療的肝癌合并門靜脈癌栓患者，門靜脈供血成為了患者術(shù)后復(fù)發(fā)、癌細(xì)胞殘留的根源，且門靜脈癌栓屬于肝動(dòng)脈和門靜脈雙重供血，因此采用肝動(dòng)脈、門靜脈聯(lián)合栓塞多途徑治療能夠有效阻斷對(duì)病灶的雙重供血，促使門靜脈癌栓在高濃度抗癌藥物環(huán)境中長時(shí)間暴露，有效殺滅肝腫瘤，控制腫瘤復(fù)發(fā)。蘇書娟等[9]研究發(fā)現(xiàn)，采用TACE序貫門靜脈化療栓塞治療患者能夠降低甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)、胰島素樣生長因子Ⅱ(Insulin Like Growth Factor Ⅱ,IGF-Ⅱ)水平，分別為(4.3±0.5)μg/L、(3.3±0.4)μg/L，低于單純TACE治療的(4.8±0.6)μg/L、(4.0±0.5)μg/L，1年復(fù)發(fā)率為28.1%，低于單純TACE治療的47.3%，無進(jìn)展生存時(shí)間為(13.4±4.6)個(gè)月，高于單純TACE治療的(11.0±3.5)個(gè)月，生存期為(22.6±10.9)個(gè)月，高于單純TACE治療的(17.2±10.1)個(gè)月，且兩種治療方案的藥物毒性反應(yīng)比較未見顯著性差異，證實(shí)在TACE治療基礎(chǔ)上采用化療栓塞術(shù)治療患者可有效降低腫瘤負(fù)荷，防控肝內(nèi)復(fù)發(fā)，延長患者生存期，且并未顯著增加藥物毒性。王世材等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)TACE治療基礎(chǔ)上聯(lián)合肝動(dòng)脈、門靜脈多途徑化療栓塞術(shù)治療患者的24個(gè)月生存率達(dá)到了73.85%，療效確切。

(三)門靜脈支架置放術(shù) 人體肝臟血供中的75%源于門靜脈，門靜脈癌栓可導(dǎo)致門靜脈高壓，致使肝臟灌注量減少，單純采用化療栓塞術(shù)治療患者療效欠佳。臨床中對(duì)于位于門靜脈主干的肝癌合并門靜脈癌栓病例，患者主要表現(xiàn)為急性消化大出血、急性門靜脈高壓等癥狀，可引發(fā)頑固性腹水，造成肝功能衰竭，危及患者的生命安全。而采用門靜脈支架置放術(shù)通過在門靜脈梗阻段置放支架，可有效開通門靜脈，降低患者門脈壓水平[11]。門靜脈支架置放術(shù)主要包括經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)(TIPSS)、經(jīng)皮脾穿門靜脈支架置入術(shù)(PTSPVS)、經(jīng)皮肝穿門靜脈支架置入術(shù)(PTHPVS)三種方式，其中TIPSS主要用于肝硬化導(dǎo)致的食管胃底靜脈嚴(yán)重曲張、存在破裂出血傾向者，PTSPVS、PTHPVS則用于治療門脈主干癌引發(fā)的惡性狹窄病例，由于PTSPVS對(duì)醫(yī)師的專業(yè)水平具有較高的要求，操作難度較大，通常作為PTHPVS的替代手段。余天柱等[12]研究發(fā)現(xiàn)，采用門靜脈支架置放術(shù)治療患者的生存期為(11.7±1.2)個(gè)月，疾病無進(jìn)展生存期分別為(5.3±0.7)個(gè)月，無嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件發(fā)生，可有效延長患者生存期。

(四)消融術(shù) 消融術(shù)治療肝癌合并門靜脈癌栓可改善細(xì)胞膜通透性，引起細(xì)胞生物效應(yīng)，促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞功能、形態(tài)變化，如染色體畸變、DNA斷裂、細(xì)胞溶解等，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞目的[13]。激光消融技術(shù)可通過利用激光儀光纖頭對(duì)病灶處釋放高能量時(shí)產(chǎn)生的氣化、爆破作用，促使病灶組織熱凝固壞死，且正常組織的耐受性高于腫瘤組織，因此采用激光消融技術(shù)治療肝癌合并門靜脈癌栓可在避免損傷病灶臨近血管、肝臟組織的前提下，有效殺滅癌栓內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，促使阻塞的門靜脈再通[14]。臨床中應(yīng)用經(jīng)腹部超聲將射頻消融儀導(dǎo)入腫瘤，鎖定后調(diào)節(jié)射頻脈沖，維持腫瘤局部溫度70～95 ℃，治療1個(gè)月，可通過射頻消融引起腫瘤變性壞死，減少腫瘤負(fù)荷，消除機(jī)體中腫瘤免疫抑制因子根源，解除宿主免疫抑制作用。使用激光消融技術(shù)治療患者可通過局部高溫有效殺滅病灶，同時(shí)在此過程中形成的物理性損傷會(huì)誘發(fā)機(jī)體發(fā)生非特異性免疫反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞因子釋放，加快熱休克蛋白合成，使癌細(xì)胞變性，顯露腫瘤抗原決定簇，增強(qiáng)機(jī)體特異性及非特異性抗腫瘤免疫，改善免疫功能，達(dá)到延長患者生存期、改善預(yù)后的治療目的[15]。Giorgio等[16]通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)索拉非尼治療加經(jīng)皮射頻消融術(shù)(聯(lián)合治療組，49例)與單獨(dú)索拉非尼治療(索拉非尼組，50例)治療肝癌合并門靜脈癌栓的效果進(jìn)行了分析和比較，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組治療患者的聯(lián)合靜脈癌栓聯(lián)合索拉非尼(49例)或單獨(dú)索拉非尼(50例)的射頻消融治療1年、2年、3年生存率分別為60%、35%和26%，高于索拉非尼組的37%(1年)、0%(2年)，證實(shí)與單獨(dú)使用索拉非尼相比，HCC合并門靜脈主干癌栓的患者采用索拉非尼聯(lián)合RFA可顯著提高3年生存率，延長患者生存期。

(五)無水乙醇注射術(shù) 經(jīng)皮無水乙醇注射療法可在超聲或CT引導(dǎo)下用穿刺針刺入門靜脈癌栓中，向內(nèi)注入無水乙醇碘化油乳液，使其在病灶中擴(kuò)散、充盈，促使腫瘤細(xì)胞變性、脫水、壞死，形成纖維化、小血管血栓，阻礙癌栓局部供血，加快癌栓凋敝[17-18]。患者治療期間的常見不適癥為疼痛，這與肝門靜脈系統(tǒng)局部神經(jīng)豐富、膽管伴行有關(guān)，經(jīng)肝門靜脈穿刺或向門靜脈癌栓中注入無水乙醇，會(huì)刺激鄰近神經(jīng)和管壁，且酒精會(huì)向正常肝組織不斷滲透，引發(fā)疼痛感。部分患者因體質(zhì)較弱，無法耐受疼痛而放棄治療。臨床中準(zhǔn)確實(shí)施穿刺操作、有效鎮(zhèn)痛是保障無水乙醇注射術(shù)應(yīng)用效果的關(guān)鍵[19]。劉邦[20]實(shí)踐后發(fā)現(xiàn)，采用在肝動(dòng)脈栓塞術(shù)治療基礎(chǔ)上采用經(jīng)皮穿刺無水乙醇注射治療患者效果顯著，可有效提高患者3年生存率，值得推廣。

(六)內(nèi)放射 內(nèi)放射治療通過介入方法將放射性物質(zhì)注入到肝動(dòng)脈中，或是在病灶內(nèi)植入放射性物質(zhì)，提高放療靶向性，達(dá)到改善預(yù)后的治療目標(biāo)[21]。目前用于治療肝癌合并門靜脈癌栓的核素主要包括32P、90Y、131I、125I等。臨床中應(yīng)用內(nèi)放射治療肝癌合并門靜脈癌栓具有下述優(yōu)點(diǎn)：可利用對(duì)人體無毒的高純度射線源，如β射線源，避免使用γ射線損傷人體，在治療中無需隔離患者；理化性質(zhì)穩(wěn)定，如32P的半衰期達(dá)到了14.3 d，在瘤體中不易被吸收和溶解，可促使腫瘤細(xì)胞受到高強(qiáng)度輻射，實(shí)現(xiàn)永久性栓塞效果；單位核素可在病灶局部釋放較大輻射劑量，可有效殺傷腫瘤細(xì)胞，并不會(huì)累及周圍組織器官，安全性可靠。林介軍等[22]對(duì)21例肝癌合并門靜脈癌栓患者研究后發(fā)現(xiàn)，采用門脈內(nèi)支架同步—125I粒子條植入序貫經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞治療患者的手術(shù)成功率為100%，術(shù)后未見與手術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥，且未對(duì)凝血酶原時(shí)間、總膽紅素、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白產(chǎn)生明顯影響，患者中位生存期為358.0 d，術(shù)后90 d、180 d、360 d的支架通暢率依次為100.0%、76.2%、57.0%，累積生存率依次為95.2%、66.7%、47.6%，提示在肝癌合并門靜脈癌栓的治療中應(yīng)用門靜脈支架置放術(shù)臨床效果較好，可在短期內(nèi)快速解除門靜脈癌栓導(dǎo)致的主干梗阻，促使門靜脈入肝血流，保障TACE治療的安全性，減少了門靜脈壓力，改善了消化道出血情況，延長了患者的生存期。

四、結(jié)語

綜上所述，目前治療肝癌合并門靜脈癌栓的微創(chuàng)手段主要包括TACE、肝動(dòng)脈、門靜脈多途徑化療栓塞術(shù)、門靜脈支架置放術(shù)、消融術(shù)、無水乙醇注射術(shù)、內(nèi)放射治療，各療法與單一采用靶向藥物比較可在一定程度上延長患者的生存期，但遠(yuǎn)期療效仍欠佳。相關(guān)研究顯示，采用綜合療法治療肝癌合并門靜脈癌栓能夠進(jìn)一步提高患者生存率，延長患者生存期[23]。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)、生物學(xué)等醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷改進(jìn)和發(fā)展，臨床治療肝癌合并門靜脈癌栓還應(yīng)結(jié)合患者病情，遵循綜合治療原則，做好術(shù)前評(píng)估，合理制定個(gè)性化治療方案，優(yōu)化序貫程序，從而提升預(yù)后效果。