楊飛，陳超麗，王軍緒，門靖

(西安萬隆制藥股份有限公司，陜西 西安 710119)

尼替西農化學名稱：2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲?；?-1,3-環(huán)己二酮，是由瑞典Swedish Orphan International公司研制開發(fā)的一種治療罕見兒科Ⅰ型遺傳性酪氨酸血癥新藥，屬于4-羥基苯丙酮酸脫氫酶抑制劑類藥物[1-2]。目前尼替西農膠囊在國內無產(chǎn)品上市，僅有廣州漢光藥業(yè)股份有限公司和鄭州大明藥物科技有限公司兩家廠商在注冊申報[3]。國內關于尼替西農的合成方法報道較少，并且缺少其關鍵合成物料信息，開發(fā)穩(wěn)定、高效的尼替西農合成路線及探索適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法十分迫切。本文以逆向合成策略為出發(fā)點，按照起始物料2-硝基-4-三氟甲基苯胺、2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸綜述了尼替西農的合成方法，并對比分析了每一條合成工藝的優(yōu)勢和不足，指出較優(yōu)路線及今后改進方向。同時對制備尼替西農的關鍵物料2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的合成方法進行了報道。

1 尼替西農合成路線

1.1 尼替西農逆向合成策略分析

由化學結構可知尼替西農是由兩個片段所構筑的，分別為二羰基化合物和連接有三氟甲基和硝基的苯甲?；衔铩?/p>

從圖1可以看出，二羰基化合物即為1, 3-環(huán)己二酮，那么尼替西農的合成方法就轉化為含有三氟甲基和硝基的苯甲酰化合物的合成路線。

圖1 尼替西農的逆向合成分析路線

1.2 以2-硝基-4-三氟甲基苯胺為起始原料

尼替西農的制備方法多是以2-硝基-4-三氟甲基苯胺(1)為起始物料，在酸性條件下將氨基轉換為氰基獲得化合物2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈(2)，然后在硫酸作用下氰基水解生成相應的羧基化合物2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸(3)，該化合物再與甲醇酯化反應獲得2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(4)，最后與1, 3-環(huán)己二酮縮合反應得到尼替西農(圖2)。

圖2 2-硝基-4-三氟甲基苯胺為原料制備尼替西農

該路線中第一步反應引入氰基時使用了劇毒品氰化鈉，危險性大、可操作性差，且工藝后處理比較繁雜、三廢回收困難、大大限制了其工業(yè)化生產(chǎn)[4]。

1.3 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸為起始原料

文獻[5-6]對尼替西農的合成路線進行了改進，選擇2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸(3)為起始物料，首先與氯化亞砜發(fā)生氯化反應獲得中間體2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯(5)；然后與1, 3-環(huán)己二酮在無水碳酸鈉存在下進行縮合反應制備尼替西農(圖3)。該工藝最大的優(yōu)勢是縮短了合成路線，同時成功避免了氰化物的使用，提高了實驗操作的安全性和穩(wěn)定性。同時，開發(fā)了一種尼替西農粗品的精制方法：采用乙酸乙酯進行重結晶，乙酸乙酯用量為粗品質量的3～5倍，于70～78 ℃回流狀態(tài)下進行，所制備的尼替西農產(chǎn)品質量穩(wěn)定，單雜均小于0.1%，純度可達到99.5%以上。該路線不足之處是縮合反應制備過程中使用三氯化鋁催化劑，雖然加入量僅為反應底物質量的5%～7%，但是三氯化鋁廢液難以回收處理，開發(fā)綠色環(huán)保、廢液易于回收套用的工藝是該路線的發(fā)展方向。

圖3 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸為原料制備尼替西農

2 尼替西農關鍵物料合成路線

2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸是有機合成、化工醫(yī)藥領域應用較廣的化合物[7-8]。由尼替西農的合成路線可以看出2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸是制備過程中的關鍵物料，其制備方法、產(chǎn)品性能、雜質譜直接影響到原料藥尼替西農的質量。2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的合成工藝主要有以下3種路線。

路線一[9]：以4-三氟甲基苯甲酰氯(6)為起始原料，首先經(jīng)硝化劑作用獲得2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯(7)，再經(jīng)水解反應獲得2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸。該路線起始物料穩(wěn)定性較差，同時反應液中檢測到異構體3-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的生成，后處理困難、收率低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

圖4 合成路線一

路線二[10]：采用4-三氟甲基苯甲酸(7)為起始物料，一步硝化法制備3-硝基-4-三氟甲基苯甲酸。實驗操作中先將4-三氟甲基苯甲酸于室溫下添加到適量濃硝酸中，加熱至回流狀態(tài)反應，后冷卻至室溫，反應液倒入冰水中，經(jīng)二氯甲烷萃取、分液，濃縮結晶獲得，收率48%。該路線雖然是一步反應，但收率過低，這可能與反應底物的三氟甲基和羧基共同作用導致苯環(huán)硝化反應活性降低有關。

圖5 合成路線二

路線三[11]：以3-硝基-4-氯三氟甲苯(8)為起始原料的制備方法，首先與硝基甲烷取代反應獲得中間體3-硝基-4-(硝基甲基)三氟甲苯(9)，再經(jīng)雙氧水作用下獲得目標產(chǎn)品3-硝基-4-三氟甲基苯甲酸，收率88%。其中，化合物硝基甲烷屬于致癌物，且易燃、易爆，不適和放大生產(chǎn)。

圖6 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸合成路線三

3 展 望

目前尼替西農原料藥的制備路線選擇性不高、生產(chǎn)成本和環(huán)保壓力大。隨著有機合成、制藥工程與藥物設計等學科的大力發(fā)展，開發(fā)綠色環(huán)保、穩(wěn)定高效的合成方法是尼替西農制藥工業(yè)化生產(chǎn)的未來趨勢。