付培彪，鄒明雷，呂晶晶，李 麗

（焦作市第二人民醫(yī)院，河南 焦作454001）

肺癌作為常見(jiàn)惡性腫瘤，惡性程度高且預(yù)后較差，是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的重要原因。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%以上，多數(shù)患者就診時(shí)已處于局部晚期或存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，錯(cuò)失了手術(shù)最佳治療時(shí)機(jī)[1]。含鉑藥物化療是治療NSCLC重要方法，但總體治療效果并不理想[2]。近年來(lái)有研究指出，腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移與新生血管形成具有密切聯(lián)系，新生血管可為腫瘤生長(zhǎng)提供所需養(yǎng)分，為此以抗新生血管治療為切入點(diǎn)，能夠?yàn)镹SCLC的治療提供新思路[3]。鑒于此，本研究聯(lián)合阿法替尼、貝伐珠單抗治療NSCLC，取得了理想效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年10月—2019年10月我院收治的NSCLC患者86例，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，每組43例。觀察組男27例，女16例；年齡27～68歲，平均（46.28±4.13）歲；腫瘤分期：Ⅲ期30例、Ⅳ期13例；病理類型：腺癌10例、鱗癌33例。對(duì)照組男25例，女18例；年齡29～68歲，平均（46.34±4.18）歲；腫瘤分期：Ⅲ期27例、Ⅳ期16例；病理類型：腺癌12例、鱗癌31例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)、組織學(xué)及活體病理學(xué)檢查確診為NSCLC；TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；患者及家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)；預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：卡式評(píng)分＜70分；對(duì)本研究所用藥物不耐受；合并免疫系統(tǒng)疾??；存在放化療禁忌證；肝、腎功能不全。

1.2 方法 對(duì)照組采用卡鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10920028）聯(lián)合培美曲塞（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080624）治療，靜脈滴注300 mg/m2卡鉑、500 mg/m2培美曲塞。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上靜脈滴注75 mg/kg貝伐珠單抗[Roche Pharma(Schweiz)Ltd.，批準(zhǔn)文號(hào)S20170036]，并口服阿法替尼（Boehringer Ingelheim International GmbH，批準(zhǔn)文號(hào)H20170071），1片/次，1次/d。21天為1個(gè)療程，連續(xù)治療4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)（1）血清腫瘤標(biāo)志物：治療前后，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（BFGF）水平。（2）免疫功能：治療前后采用流式細(xì)胞儀（EPICSELITE ESP型，美國(guó)Beckman Coulter公司提供）測(cè)定CD3+、CD4+及CD8+。（3）觀察記錄兩組患者惡心嘔吐、高血壓及肝功能異常等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用±s表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后VEGF及BFGF水平比較 見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后免疫功能比較 見(jiàn)表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組43例，惡心嘔吐10例、高血壓5例、肝功能異常5例、腎功能異常2例；對(duì)照組惡心/嘔吐12例、高血壓4例、肝功能異常6例，腎功能異常3例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1兩組治療前后VEGF及BFGF水平比較（±s，ng/L）

表1兩組治療前后VEGF及BFGF水平比較（±s，ng/L）

兩組治療前VEGF及BFGF水平比較，P＞0.05；兩組治療后VEGF及BFGF水平比較，P＜0.05；同組治療前后VEGF及BFGF水平比較,P＜0.05。

組別 n VEGF BFGF觀察組 治療前 43 513.65±95.36 28.42±8.11治療后 43 268.51±70.92 15.16±5.83對(duì)照組 治療前 43 513.84±95.17 28.37±7.94治療后 43 371.19±82.04 19.75±6.22

表2兩組治療前后CD3+、CD4+、CD8+比較（±s，%）

表2兩組治療前后CD3+、CD4+、CD8+比較（±s，%）

兩組治療前，CD3+、CD4+、CD8+比較，P＞0.05；兩組治療后，CD3+、CD4+、CD8+比較，P＜0.05；同組治療前后，CD3+、CD4+、CD8+比較，P＜0.05。

組別 n CD3+ CD4+ CD8+觀察組 治療前 43 60.88±7.36 22.41±4.39 41.65±5.01治療后 43 67.91±9.36 25.06±6.34 43.98±4.49對(duì)照組 治療前 43 59.79±6.59 21.58±3.96 40.12±4.63治療后 43 63.37±8.52 22.13±5.70 41.54±5.45

3 討論

隨著放化療水平的不斷進(jìn)步，其對(duì)NSCLC的療效有所提高，但總體緩解率仍不理想，5年總生存率僅為15%，同時(shí)化療不良反應(yīng)較多，對(duì)患者生活質(zhì)量及治療依從性影響較大，故積極探尋一種安全且高效的治療方案以提升NSCLC治療效果顯得尤為重要。目前基于新生血管在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮的重要作用，抑制新生血管已成為NSCLC治療中一種新的模式[4]。

腫瘤新生血管生成與血管促進(jìn)及抑制因子失衡有關(guān)，而酪氨酸激酶具有促進(jìn)血管新生作用，故可通過(guò)抑制酪氨酸激酶的活性，達(dá)到抗血管新生的作用[5]。阿法替尼屬于表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶

抑制劑，其共價(jià)鍵能夠特異性結(jié)合EGFR、HER2，進(jìn)而抑制酪氨酸激酶的活性，阻斷EGFR-HER2信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[6]。同時(shí)在抗血管新生方案中，可通過(guò)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)因子的分泌進(jìn)行抑制，進(jìn)而降低其對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的刺激，抑制血管新生。貝伐珠單抗屬于重組人源化單克隆抗體，能夠聚集VEGF，改善血管通透性，并可對(duì)VEGF配體進(jìn)行阻斷，阻礙新生血管生成[7]。BFGF可加快細(xì)胞纖維成長(zhǎng)，并能與VEGF相互促進(jìn)，提高血管新生能力[8-9]。研究結(jié)果顯示，治療后觀察組VEGF、BFGF水平低于對(duì)照組，說(shuō)明阿法替尼、貝伐珠單抗聯(lián)合使用能夠提升對(duì)NSCLC的治療效果，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，抑制新生血管生成，降低腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移及侵襲能力。NSCLC患者存在不同程度的免疫功能紊亂，且化療藥物的使用將損傷患者生理機(jī)能，對(duì)患者免疫系統(tǒng)造成進(jìn)一步損傷，降低患者免疫力[10]。本研究中，治療后觀察組CD3+、CD4+、CD8+高于對(duì)照組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示出阿法替尼、貝伐珠單抗聯(lián)合治療有助于減輕腫瘤對(duì)NSCLC患者免疫功能的損傷，且不良反應(yīng)并未增加。

綜上所述，聯(lián)合阿法替尼、貝伐珠單抗治療NSCLC有助于增強(qiáng)抗腫瘤效果，下調(diào)血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善免疫功能，且安全性高，值得推廣應(yīng)用。