周 偉，阮 鋒，劉 平，黃 松

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬梨園醫(yī)院骨科,武漢 430000

隨著我國人口老齡化，老年骨質疏松人群越來越多，骨質疏松易引起骨折尤其是髖部骨折，增加患者殘疾率和病死率[1]。骨質疏松無典型臨床癥狀，多數(shù)患者在發(fā)生骨質疏松骨折時確診，因此早期識別老年骨質疏松患者發(fā)生髖部骨折的風險將有助于減輕患者負擔。骨代謝異常引起骨組織鈣化和骨生成減少是骨質疏松并發(fā)骨折病理基礎，骨代謝生物學指標可能為骨折風險評估提供幫助[2]。Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(type I collagen carboxyl telopeptide beta specific sequence，β-CTX)是國際骨質疏松癥基金會推薦的骨代謝標志物，在骨吸收時β-CTX高表達，是骨吸收的標志物[3]。胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)是一種骨生成刺激因子，具有促使骨愈合和成骨細胞生成作用[4]。本研究前瞻性分析2018年1月—2019年12月筆者醫(yī)院收治的164例老年骨質疏松患者臨床資料，擬探討血清β-CTX、IGF-1水平與老年骨質疏松髖部骨折的關系，旨在為臨床骨質疏松性骨折的預防提供參考。

資料與方法

1 一般資料

納入標準：(1)結合臨床癥狀、實驗室和影像學檢查診斷為骨質疏松，符合中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會擬定的2017版《原發(fā)性骨質疏松癥診療指南》[5]；(2)年齡≥60歲；(3)近1個月未服用影響骨代謝藥物。排除標準：(1)骨關節(jié)炎、骨結核、骨腫瘤；(2)既往髖部手術史或創(chuàng)傷史；(3)合并嚴重心、肺、腎、肝功能障礙；(4)免疫疾病、血液系統(tǒng)疾病、急慢性感染。

164例中85例發(fā)生髖部骨折，經X線片、CT確診，為骨折組；79例未發(fā)生髖部骨折，為無骨折組；另選擇72例于筆者醫(yī)院門診體檢正常者為對照組，對照組排除既往或出現(xiàn)骨折史、骨質疏松以及全身系統(tǒng)疾病。收集骨質疏松患者年齡、性別、既往吸煙史、既往飲酒史、基礎疾病、合并疾病、骨質疏松病程、BMD、戶外運動和補鈣情況。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(2018-LY-023)，患者及家屬均簽署知情同意書。

2 血清β-CTX、IGF-1檢測

受試者均采集外周靜脈血3mL，置入無菌干燥試管中，室溫下靜置30min待血液凝固，取上層液于離心管，置于Microfuge20低速自動平衡離心機(美國貝克曼公司)，4℃ 3 000r/min離心15min(離心半徑10cm)，取血清-70℃保存于SNOWSONG DW-105W型超低溫冰箱(上海蘭嫩有限公司)。E601型化學發(fā)光免疫分析儀(瑞士羅氏公司)采用化學發(fā)光法檢測血清β-CTX水平，試劑盒購自北京科美東雅生物技術有限公司。ALISEI全自動酶標儀(意大利SEAC公司)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清IGF-1水平，試劑盒購自武漢博士德公司。

3 骨密度測量

采用美國Hologic Discovery A型雙能X線骨密度儀測定骨質疏松患者股骨頸、股骨、全髖、脛骨、大轉子、腰椎(L1～L4前后位腰椎均值)骨密度(bone mineral density，BMD)。

4 統(tǒng)計學分析

結 果

1 一般資料比較

三組患者年齡、性別、既往吸煙史、既往飲酒史比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。骨折組年齡≥70歲比例、戶外運動≥3次/周比例、補充鈣劑比例高于無骨折組(P<0.05)，骨質疏松病程長于無骨折組(P<0.05)，股骨頸、全髖BMD低于無骨折組(P<0.05)。骨折組和無骨折組性別、既往吸煙史、既往飲酒史、基礎疾病、股骨BMD、大轉子BMD、腰椎BMD、合并疾病比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組患者一般資料比較[n(%)]

2 血清β-CTX、IGF-1比較

骨折組血清β-CTX水平高于無骨折組和對照組(P<0.05)，血清IGF-1水平低于無骨折組和對照組(P<0.05)。無骨折組血清β-CTX水平高于對照組(P<0.05)，血清IGF-1水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 血清β-CTX、IGF-1水平差異

3 血清β-CTX、IGF-1水平與BMD相關性

骨折組血清β-CTX水平與股骨頸、全髖BMD呈負相關(P<0.05)，IGF-1與股骨頸、全髖BMD呈正相關(P<0.05)，血清β-CTX、IGF-1水平與股骨、大轉子、腰椎BMD無相關性(P>0.05)，見表3。

表3 血清β-CTX、IGF-1水平與BMD相關系數(shù)

4 影響老年骨質疏松患者并發(fā)髖部骨折的因素

以老年骨質疏松患者并發(fā)髖部骨折為因變量，年齡(賦值：1=<70歲，2=≥70歲)、戶外運動(賦值：1=≥3次/周，2=<3次/周)、補充鈣劑(賦值：1=有，2=無)、骨質疏松病程(連續(xù)性變量)、股骨頸BMD(連續(xù)性變量)、全髖BMD(連續(xù)性變量)、β-CTX(連續(xù)性變量)、IGF-1(連續(xù)性變量)為自變量，建立Logistic回歸模型，校正性別、基礎疾病等混雜因素，最終年齡≥70歲、低全髖BMD、戶外運動<3次/周、高β-CTX、低IGF-1是老年骨質疏松患者并發(fā)髖部骨折的危險因素(P<0.01)，見表4。

表4 影響老年骨質疏松患者并發(fā)髖部骨折的Logistic回歸模型

5 血清β-CTX、IGF-1預測老年骨質疏松患者并發(fā)髖部骨折的價值

ROC分析β-CTX、IGF-1、β-CTX+IGF-1預測老年骨質疏松患者并發(fā)髖部骨折的曲線下面積(area under the curve，AUC)分別為0.734、0.723、0.894，見圖1。β-CTX+IGF-1預測老年骨質疏松患者并發(fā)髖部骨折的AUC高于單獨β-CTX、IGF-1(z=2.135、2.309，P<0.05)，β-CTX、IGF-1、β-CTX+IGF-1預測老年骨質疏松患者并發(fā)髖部骨折的靈敏度、特異度、約登指數(shù)見表5。

表5 β-CTX、IGF-1、β-CTX+IGF-1預測老年骨質疏松患者并發(fā)髖部骨折的效能

圖1 β-CTX、IGF-1、β-CTX+IGF-1預測老年骨質疏松患者并發(fā)髖部骨折的ROC圖

討 論

老年骨質疏松并發(fā)髖部骨折手術風險大，術后并發(fā)癥多，嚴重影響老年患者的健康狀況和生活質量，甚至危及生命[6]。評估骨質疏松患者骨折風險一直是臨床研究的熱點，CT、MRI等影像學方法是臨床評估骨質疏松患者并發(fā)骨折的主要方法，但CT輻射性大，MRI價格昂貴、檢查禁忌證多，且對骨折無顯著預防作用，多數(shù)患者檢查時已經發(fā)生骨折。雙能X線吸收法測定骨密度檢查有助于發(fā)現(xiàn)骨質疏松，對骨折風險起到警示作用。本研究股骨頸、全髖BMD低于無骨折組，但股骨、大轉子、腰椎BMD比較并無差異，提示BMD對骨折風險尚存一定局限性。生物學指標檢測方便、無電離輻射、經濟，是疾病診斷、病情評估、預后判斷的理想標志物，骨代謝生物指標與骨質疏松、骨折均有密切關系[7]。

本研究發(fā)現(xiàn)骨折組、無骨折組血清β-CTX水平升高，高于對照組，骨折組血清IGF-1水平降低，低于無骨折組，說明β-CTX和IGF-1在骨質疏松合并骨折患者中表達明顯異常。β-CTX是I型膠原蛋白的羧基端降解產物，在骨吸收增強時β-CTX經I型膠原蛋白降解形成，并釋放入血，是骨吸收的重要生物學指標[8]。IGF-1是一種分泌型小肽生長因子，具有調節(jié)生長激素、中間代謝、組織修復作用，生長激素通過核因子κB受體激活劑、配體刺激骨保護素的產生以及在骨基質中蓄積，維持骨代謝穩(wěn)定[9]。IGF-1作為調控生長激素的關鍵因子，通過復雜的激素相互作用增強成骨細胞活性，促使骨骼細胞有絲分裂和Ⅰ型膠原合成，并通過抑制膠原酶表達來減少骨膠原降解，刺激線性骨生長，激活骺軟骨前細胞[9]?，F(xiàn)有研究也顯示β-CTX在老年男性股骨頭壞死[10]、絕經后女性骨質疏松性腰椎骨折[11]、骨折延遲愈合[12]等疾病中均出現(xiàn)異常表達。Gao等[13]也指出IGF-1基因變異與中國絕經后女性罹患骨質疏松風險有關。

本研究相關性分析結果顯示β-CTX水平與股骨頸、全髖BMD呈負相關，IGF-1與股骨頸、全髖BMD呈正相關，說明β-CTX越高、IGF-1越低，骨形成越少，骨吸收越嚴重，BMD越低，骨折風險越大。Logistic回歸分析結果證實高水平β-CTX、低水平IGF-1是老年骨質疏松患者骨折的危險因素，證實β-CTX、IGF-1均參與老年骨質疏松患者骨折發(fā)病的過程。分析原因為高水平β-CTX加重骨吸收和骨破壞，骨吸收逐漸超過骨形成，最終引起骨量逐漸減少，BMD不斷下降，在輕度外力作用下或自發(fā)發(fā)生髖部骨折[14]。IGF-1作為強刺激骨生成刺激因子，通過PI3K/Akt信號通路促進成骨細胞增殖[15]，IGF-1缺失導致骨合成代謝障礙，骨吸收增加，骨量減少，骨質疏松骨折發(fā)生率增加。

本研究ROC分析示β-CTX、IGF-1預測老年骨質疏松并發(fā)髖部骨折AUC分別為0.734、0.723，說明β-CTX、IGF-1評估骨質疏松患者骨折風險具有較好的效能，可能成為老年骨質疏松患者骨折風險評估的潛在價值。而聯(lián)合β-CTX、IGF-1能更好反映骨質疏松患者骨代謝、骨轉化狀態(tài)，進而更為準確判斷骨折的風險，可提高預測靈敏度、特異度。

本研究Logistic回歸分析結果顯示年齡、全髖BMD、戶外運動與老年骨質疏松并發(fā)髖部骨折有一定關系，年齡≥70歲老人骨質疏松患病率高達39.5%，需要接受治療達59.5%[16]，隨著年齡增長，BMD逐漸下降，骨折風險越大。BMD是診斷骨質疏松的敏感指標，BMD的降低與骨折有著密切的關系。戶外運動可通過Wnt/β-Catenin、BMP/Smads、OPG/RANK/RANKL等多種信號通路調節(jié)骨代謝，維持骨代謝平衡狀態(tài)，利于骨形成[17]，加強戶外運動可預防骨質疏松性骨折發(fā)生。

綜上，β-CTX水平升高，IGF-1水平降低是老年骨質疏松患者并發(fā)髖部骨折的主要危險因素，聯(lián)合監(jiān)測血清β-CTX、IGF-1水平有助于評估老年骨質疏松患者骨折風險。抑制β-CTX，提高IGF-1水平可能有助于骨質疏松髖部骨折的預防。