周 偉，阮 鋒，劉 平，黃 松

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院骨科,武漢 430000

隨著我國(guó)人口老齡化，老年骨質(zhì)疏松人群越來越多，骨質(zhì)疏松易引起骨折尤其是髖部骨折，增加患者殘疾率和病死率[1]。骨質(zhì)疏松無典型臨床癥狀，多數(shù)患者在發(fā)生骨質(zhì)疏松骨折時(shí)確診，因此早期識(shí)別老年骨質(zhì)疏松患者發(fā)生髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)將有助于減輕患者負(fù)擔(dān)。骨代謝異常引起骨組織鈣化和骨生成減少是骨質(zhì)疏松并發(fā)骨折病理基礎(chǔ)，骨代謝生物學(xué)指標(biāo)可能為骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供幫助[2]。Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(type I collagen carboxyl telopeptide beta specific sequence，β-CTX)是國(guó)際骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)推薦的骨代謝標(biāo)志物，在骨吸收時(shí)β-CTX高表達(dá)，是骨吸收的標(biāo)志物[3]。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)是一種骨生成刺激因子，具有促使骨愈合和成骨細(xì)胞生成作用[4]。本研究前瞻性分析2018年1月—2019年12月筆者醫(yī)院收治的164例老年骨質(zhì)疏松患者臨床資料，擬探討血清β-CTX、IGF-1水平與老年骨質(zhì)疏松髖部骨折的關(guān)系，旨在為臨床骨質(zhì)疏松性骨折的預(yù)防提供參考。

資料與方法

1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)結(jié)合臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查診斷為骨質(zhì)疏松，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)擬定的2017版《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》[5]；(2)年齡≥60歲；(3)近1個(gè)月未服用影響骨代謝藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)骨關(guān)節(jié)炎、骨結(jié)核、骨腫瘤；(2)既往髖部手術(shù)史或創(chuàng)傷史；(3)合并嚴(yán)重心、肺、腎、肝功能障礙；(4)免疫疾病、血液系統(tǒng)疾病、急慢性感染。

164例中85例發(fā)生髖部骨折，經(jīng)X線片、CT確診，為骨折組；79例未發(fā)生髖部骨折，為無骨折組；另選擇72例于筆者醫(yī)院門診體檢正常者為對(duì)照組，對(duì)照組排除既往或出現(xiàn)骨折史、骨質(zhì)疏松以及全身系統(tǒng)疾病。收集骨質(zhì)疏松患者年齡、性別、既往吸煙史、既往飲酒史、基礎(chǔ)疾病、合并疾病、骨質(zhì)疏松病程、BMD、戶外運(yùn)動(dòng)和補(bǔ)鈣情況。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2018-LY-023)，患者及家屬均簽署知情同意書。

2 血清β-CTX、IGF-1檢測(cè)

受試者均采集外周靜脈血3mL，置入無菌干燥試管中，室溫下靜置30min待血液凝固，取上層液于離心管，置于Microfuge20低速自動(dòng)平衡離心機(jī)(美國(guó)貝克曼公司)，4℃ 3 000r/min離心15min(離心半徑10cm)，取血清-70℃保存于SNOWSONG DW-105W型超低溫冰箱(上海蘭嫩有限公司)。E601型化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(瑞士羅氏公司)采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清β-CTX水平，試劑盒購(gòu)自北京科美東雅生物技術(shù)有限公司。ALISEI全自動(dòng)酶標(biāo)儀(意大利SEAC公司)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清IGF-1水平，試劑盒購(gòu)自武漢博士德公司。

3 骨密度測(cè)量

采用美國(guó)Hologic Discovery A型雙能X線骨密度儀測(cè)定骨質(zhì)疏松患者股骨頸、股骨、全髖、脛骨、大轉(zhuǎn)子、腰椎(L1～L4前后位腰椎均值)骨密度(bone mineral density，BMD)。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

1 一般資料比較

三組患者年齡、性別、既往吸煙史、既往飲酒史比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。骨折組年齡≥70歲比例、戶外運(yùn)動(dòng)≥3次/周比例、補(bǔ)充鈣劑比例高于無骨折組(P<0.05)，骨質(zhì)疏松病程長(zhǎng)于無骨折組(P<0.05)，股骨頸、全髖BMD低于無骨折組(P<0.05)。骨折組和無骨折組性別、既往吸煙史、既往飲酒史、基礎(chǔ)疾病、股骨BMD、大轉(zhuǎn)子BMD、腰椎BMD、合并疾病比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組患者一般資料比較[n(%)]

2 血清β-CTX、IGF-1比較

骨折組血清β-CTX水平高于無骨折組和對(duì)照組(P<0.05)，血清IGF-1水平低于無骨折組和對(duì)照組(P<0.05)。無骨折組血清β-CTX水平高于對(duì)照組(P<0.05)，血清IGF-1水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 血清β-CTX、IGF-1水平差異

3 血清β-CTX、IGF-1水平與BMD相關(guān)性

骨折組血清β-CTX水平與股骨頸、全髖BMD呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，IGF-1與股骨頸、全髖BMD呈正相關(guān)(P<0.05)，血清β-CTX、IGF-1水平與股骨、大轉(zhuǎn)子、腰椎BMD無相關(guān)性(P>0.05)，見表3。

表3 血清β-CTX、IGF-1水平與BMD相關(guān)系數(shù)

4 影響老年骨質(zhì)疏松患者并發(fā)髖部骨折的因素

以老年骨質(zhì)疏松患者并發(fā)髖部骨折為因變量，年齡(賦值：1=<70歲，2=≥70歲)、戶外運(yùn)動(dòng)(賦值：1=≥3次/周，2=<3次/周)、補(bǔ)充鈣劑(賦值：1=有，2=無)、骨質(zhì)疏松病程(連續(xù)性變量)、股骨頸BMD(連續(xù)性變量)、全髖BMD(連續(xù)性變量)、β-CTX(連續(xù)性變量)、IGF-1(連續(xù)性變量)為自變量，建立Logistic回歸模型，校正性別、基礎(chǔ)疾病等混雜因素，最終年齡≥70歲、低全髖BMD、戶外運(yùn)動(dòng)<3次/周、高β-CTX、低IGF-1是老年骨質(zhì)疏松患者并發(fā)髖部骨折的危險(xiǎn)因素(P<0.01)，見表4。

表4 影響老年骨質(zhì)疏松患者并發(fā)髖部骨折的Logistic回歸模型

5 血清β-CTX、IGF-1預(yù)測(cè)老年骨質(zhì)疏松患者并發(fā)髖部骨折的價(jià)值

ROC分析β-CTX、IGF-1、β-CTX+IGF-1預(yù)測(cè)老年骨質(zhì)疏松患者并發(fā)髖部骨折的曲線下面積(area under the curve，AUC)分別為0.734、0.723、0.894，見圖1。β-CTX+IGF-1預(yù)測(cè)老年骨質(zhì)疏松患者并發(fā)髖部骨折的AUC高于單獨(dú)β-CTX、IGF-1(z=2.135、2.309，P<0.05)，β-CTX、IGF-1、β-CTX+IGF-1預(yù)測(cè)老年骨質(zhì)疏松患者并發(fā)髖部骨折的靈敏度、特異度、約登指數(shù)見表5。

表5 β-CTX、IGF-1、β-CTX+IGF-1預(yù)測(cè)老年骨質(zhì)疏松患者并發(fā)髖部骨折的效能

圖1 β-CTX、IGF-1、β-CTX+IGF-1預(yù)測(cè)老年骨質(zhì)疏松患者并發(fā)髖部骨折的ROC圖

討 論

老年骨質(zhì)疏松并發(fā)髖部骨折手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，術(shù)后并發(fā)癥多，嚴(yán)重影響老年患者的健康狀況和生活質(zhì)量，甚至危及生命[6]。評(píng)估骨質(zhì)疏松患者骨折風(fēng)險(xiǎn)一直是臨床研究的熱點(diǎn)，CT、MRI等影像學(xué)方法是臨床評(píng)估骨質(zhì)疏松患者并發(fā)骨折的主要方法，但CT輻射性大，MRI價(jià)格昂貴、檢查禁忌證多，且對(duì)骨折無顯著預(yù)防作用，多數(shù)患者檢查時(shí)已經(jīng)發(fā)生骨折。雙能X線吸收法測(cè)定骨密度檢查有助于發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松，對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)起到警示作用。本研究股骨頸、全髖BMD低于無骨折組，但股骨、大轉(zhuǎn)子、腰椎BMD比較并無差異，提示BMD對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)尚存一定局限性。生物學(xué)指標(biāo)檢測(cè)方便、無電離輻射、經(jīng)濟(jì)，是疾病診斷、病情評(píng)估、預(yù)后判斷的理想標(biāo)志物，骨代謝生物指標(biāo)與骨質(zhì)疏松、骨折均有密切關(guān)系[7]。

本研究發(fā)現(xiàn)骨折組、無骨折組血清β-CTX水平升高，高于對(duì)照組，骨折組血清IGF-1水平降低，低于無骨折組，說明β-CTX和IGF-1在骨質(zhì)疏松合并骨折患者中表達(dá)明顯異常。β-CTX是I型膠原蛋白的羧基端降解產(chǎn)物，在骨吸收增強(qiáng)時(shí)β-CTX經(jīng)I型膠原蛋白降解形成，并釋放入血，是骨吸收的重要生物學(xué)指標(biāo)[8]。IGF-1是一種分泌型小肽生長(zhǎng)因子，具有調(diào)節(jié)生長(zhǎng)激素、中間代謝、組織修復(fù)作用，生長(zhǎng)激素通過核因子κB受體激活劑、配體刺激骨保護(hù)素的產(chǎn)生以及在骨基質(zhì)中蓄積，維持骨代謝穩(wěn)定[9]。IGF-1作為調(diào)控生長(zhǎng)激素的關(guān)鍵因子，通過復(fù)雜的激素相互作用增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性，促使骨骼細(xì)胞有絲分裂和Ⅰ型膠原合成，并通過抑制膠原酶表達(dá)來減少骨膠原降解，刺激線性骨生長(zhǎng)，激活骺軟骨前細(xì)胞[9]?，F(xiàn)有研究也顯示β-CTX在老年男性股骨頭壞死[10]、絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松性腰椎骨折[11]、骨折延遲愈合[12]等疾病中均出現(xiàn)異常表達(dá)。Gao等[13]也指出IGF-1基因變異與中國(guó)絕經(jīng)后女性罹患骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示β-CTX水平與股骨頸、全髖BMD呈負(fù)相關(guān)，IGF-1與股骨頸、全髖BMD呈正相關(guān)，說明β-CTX越高、IGF-1越低，骨形成越少，骨吸收越嚴(yán)重，BMD越低，骨折風(fēng)險(xiǎn)越大。Logistic回歸分析結(jié)果證實(shí)高水平β-CTX、低水平IGF-1是老年骨質(zhì)疏松患者骨折的危險(xiǎn)因素，證實(shí)β-CTX、IGF-1均參與老年骨質(zhì)疏松患者骨折發(fā)病的過程。分析原因?yàn)楦咚溅?CTX加重骨吸收和骨破壞，骨吸收逐漸超過骨形成，最終引起骨量逐漸減少，BMD不斷下降，在輕度外力作用下或自發(fā)發(fā)生髖部骨折[14]。IGF-1作為強(qiáng)刺激骨生成刺激因子，通過PI3K/Akt信號(hào)通路促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖[15]，IGF-1缺失導(dǎo)致骨合成代謝障礙，骨吸收增加，骨量減少，骨質(zhì)疏松骨折發(fā)生率增加。

本研究ROC分析示β-CTX、IGF-1預(yù)測(cè)老年骨質(zhì)疏松并發(fā)髖部骨折AUC分別為0.734、0.723，說明β-CTX、IGF-1評(píng)估骨質(zhì)疏松患者骨折風(fēng)險(xiǎn)具有較好的效能，可能成為老年骨質(zhì)疏松患者骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的潛在價(jià)值。而聯(lián)合β-CTX、IGF-1能更好反映骨質(zhì)疏松患者骨代謝、骨轉(zhuǎn)化狀態(tài)，進(jìn)而更為準(zhǔn)確判斷骨折的風(fēng)險(xiǎn)，可提高預(yù)測(cè)靈敏度、特異度。

本研究Logistic回歸分析結(jié)果顯示年齡、全髖BMD、戶外運(yùn)動(dòng)與老年骨質(zhì)疏松并發(fā)髖部骨折有一定關(guān)系，年齡≥70歲老人骨質(zhì)疏松患病率高達(dá)39.5%，需要接受治療達(dá)59.5%[16]，隨著年齡增長(zhǎng)，BMD逐漸下降，骨折風(fēng)險(xiǎn)越大。BMD是診斷骨質(zhì)疏松的敏感指標(biāo)，BMD的降低與骨折有著密切的關(guān)系。戶外運(yùn)動(dòng)可通過Wnt/β-Catenin、BMP/Smads、OPG/RANK/RANKL等多種信號(hào)通路調(diào)節(jié)骨代謝，維持骨代謝平衡狀態(tài)，利于骨形成[17]，加強(qiáng)戶外運(yùn)動(dòng)可預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生。

綜上，β-CTX水平升高，IGF-1水平降低是老年骨質(zhì)疏松患者并發(fā)髖部骨折的主要危險(xiǎn)因素，聯(lián)合監(jiān)測(cè)血清β-CTX、IGF-1水平有助于評(píng)估老年骨質(zhì)疏松患者骨折風(fēng)險(xiǎn)。抑制β-CTX，提高IGF-1水平可能有助于骨質(zhì)疏松髖部骨折的預(yù)防。