王 穎

（包頭市腫瘤醫(yī)院腫瘤姑息治療科，內(nèi)蒙古 包頭 014030）

非小細(xì)胞肺癌是臨床常見(jiàn)的一類惡性腫瘤，與職業(yè)環(huán)境、吸煙、遺傳及電離輻射等諸多因素密切相關(guān)，且好發(fā)于男性，患者主要表現(xiàn)為低熱、胸痛、咳血等，給患者身心健康帶來(lái)嚴(yán)重影響[1]。對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者來(lái)說(shuō)，因錯(cuò)失了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，故臨床主要通過(guò)化療方案來(lái)抑制病情進(jìn)展，一線治療常采用含鉑雙類藥物來(lái)延緩患者壽命，但部分患者治療后仍可出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況，因此，對(duì)于一線治療失敗且機(jī)體仍可耐受的患者可繼續(xù)展開(kāi)二線治療，多西他賽是臨床二線治療方案中常用的化療藥物，但單獨(dú)使用該藥仍不能滿足預(yù)期效果，故如何增強(qiáng)二線治療效果，延緩患者生存率是臨床研究的熱點(diǎn)。有報(bào)道顯示，小分子抗血管生成靶向藥物甲磺酸阿帕替尼在抑制腫瘤微血管生成中具有顯著療效，常被用于臨床二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌[2]?；诖耍狙芯恐荚谔接懠谆撬岚⑴撂婺崧?lián)合多西他賽對(duì)二線治療中晚期非小細(xì)胞癌患者腫瘤標(biāo)志物水平的影響與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月至2019年5月包頭市腫瘤醫(yī)院收治的74例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（37例）與觀察組（37例）。對(duì)照組中男、女患者分別為26、11例；年齡51～76歲，平均（63.82±1.46）歲；腫瘤分期（TNM）[3]：IIIb期21例，IV期16例。觀察組中男、女患者分別為25、12例；年齡50～78 歲，平均（64.15±1.33）歲；TNM 分期：IIIb 期 22例，IV期15例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》[4]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)者；經(jīng)一線治療失敗后、未使用其他靶向藥物者；距離一線治療結(jié)束4周或以上者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：體能狀況評(píng)分（ECOG）[5]＞1分者；合并內(nèi)分泌系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；對(duì)本次研究用藥過(guò)敏者等。本研究已經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者或家屬知情并簽署參與同意書。

1.2 方法 密切監(jiān)測(cè)兩組患者的生命體征，維持水、電解質(zhì)平衡及胃黏膜保護(hù)等對(duì)癥治療，并于治療前給予地塞米松、鹽酸異丙嗪等藥物治療。給予對(duì)照組患者多西他賽注射液（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064301，規(guī)格：0.5 mL∶20 mg）靜脈滴注，75 mg/m2，并于1 h內(nèi)結(jié)束靜滴，每3周治療1次。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：0.25 g/片）治療，0.25 g/次，1次/d，期間可根據(jù)患者病情調(diào)整用藥劑量至0.5 g/次，1次/d。兩組患者均以21 d為1個(gè)治療周期，治療3個(gè)周期后評(píng)估療效。

1.3 觀察指標(biāo) ①觀察對(duì)比兩組患者治療后臨床療效，完全緩解（CR）：腫瘤病灶消失，且持續(xù)時(shí)間＞4周；部分緩解（PR）：腫瘤病灶減小30%以上；穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶增大20%以下或減小30%以下；進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶增大20%以上或出現(xiàn)新病灶[4]?？陀^緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)× 100%。②對(duì)比兩組患者治療前后血清細(xì)胞角蛋白19片段（CYERA21-1）、癌胚抗原（CEA）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平，分別于治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，以3 500 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，取上層血清，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清CYERA21-1、CEA水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清VEGF、MMP-9水平。③統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、白細(xì)胞下降、肝功能障礙、口腔黏膜炎。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者治療后的客觀緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 血清 CYERA21-1、CEA、VEGF、MMP-9水平 治療后兩組患者血清CYERA21-1、CEA、VEGF及MMP-9水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表 2。

表2 兩組患者血清CYERA21-1、CEA、VEGF、MMP-9水平比較(±s)

表2 兩組患者血清CYERA21-1、CEA、VEGF、MMP-9水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CYERA21-1：細(xì)胞角蛋白19片段；CEA：癌胚抗原；VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶-9。

組別 例數(shù) CYERA21-1(ng/mL) CEA(ng/mL) VEGF(ng/L) MMP-9(μg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 37 7.31±0.98 5.43±0.75* 14.67±1.42 6.75±0.96* 751.42±69.36 496.84±52.44*1 814.24±198.79 1 468.57±121.54*觀察組 37 7.26±1.02 3.49±0.53* 14.75±1.37 4.45±0.77* 749.58±68.57 283.74±31.09*1 796.54±205.73 1 005.84±79.46*t值 0.215 12.849 0.247 11.368 0.115 21.263 0.376 19.384 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 不良反應(yīng) 觀察組患者治療期間的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

非小細(xì)胞肺癌起源于支氣管黏膜、支氣管腺體和肺泡上皮，由多種因素誘發(fā)，且其發(fā)生早期多無(wú)典型癥狀，因此容易錯(cuò)失手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，直接影響預(yù)后。目前，化療是延緩?fù)砥诜切〖?xì)胞肺癌患者生命周期的常用方式，但一線化療常易導(dǎo)致患者出現(xiàn)耐藥性，需聯(lián)合其他方式來(lái)延緩疾病的進(jìn)展[6]。

多西他賽屬于紫杉烷類抗腫瘤藥物，其可通過(guò)增強(qiáng)微管蛋白聚合，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)或分裂，具有較強(qiáng)的抗癌活性。有研究表明，多西他賽聯(lián)合抗血管藥物用于非小細(xì)胞肺癌患者二線治療中可提升治療效果，改善患者生存質(zhì)量[7]。甲磺酸阿帕替尼作為新型小分子抗血管生成藥物，可通過(guò)抑制患者VEGF與其受體的結(jié)合，從而降低腫瘤微血管密度，抑制血管形成，同時(shí)其可從基因、分子層面使腫瘤病灶中抗腫瘤藥物的濃度升高，從而提升抗腫瘤治療效果，且該藥物所引起的不良反應(yīng)較少，利于患者接受[8]。本次研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后客觀緩解率高于對(duì)照組，且治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，提示在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中，聯(lián)合使用多西他賽和甲磺酸阿帕替尼可有效緩解患者癥狀，減少不良反應(yīng)，提升治療安全性。

對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者而言，CEA屬于酸性糖蛋白，處于高表達(dá)狀態(tài)，其水平變化與患者的病情進(jìn)展呈正相關(guān)；惡性腫瘤細(xì)胞能夠促進(jìn)CYERA21-1降解加快，使其水平升高；而VEGF與MMP-9是與非小細(xì)胞肺癌發(fā)生密切相關(guān)的兩種因子，其可參與腫瘤的生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。徐林友等[9]研究結(jié)果顯示，甲磺酸阿帕替尼可抑制非小細(xì)胞肺癌患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2的水平，進(jìn)而減少腫瘤標(biāo)志物的生成，延緩病情進(jìn)展。本次研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的血清CYERA21-1、CEA、VEGF、MMP-9水平均低于對(duì)照組，提示聯(lián)合使用多西他賽和甲磺酸阿帕替尼可有效降低晚期非小細(xì)胞肺癌患者的血清CEA、CYERA21-1、VEGF、MMP-9水平，從而控制患者病情發(fā)展。

綜上，在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中，聯(lián)合應(yīng)用多西他賽和甲磺酸阿帕替尼可有效降低患者體內(nèi)血清CEA、CYERA21-1、VEGF、MMP-9水平，控制疾病進(jìn)展，且不良反應(yīng)較少，治療安全性較高，值得臨床推廣使用。