高冬梅

（沛縣人民醫(yī)院血液科，江蘇 徐州 221600）

多發(fā)性骨髓瘤是因骨髓內(nèi)單一漿細(xì)胞株異常增生所致，以過度生成單克隆免疫球蛋白或游離輕鏈為顯著特征，患者可出現(xiàn)感染、貧血、骨質(zhì)破壞等表現(xiàn)，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，嚴(yán)重威脅人類健康，因此需盡早發(fā)現(xiàn)并積極治療[1]?；熓桥R床治療多發(fā)性骨髓瘤疾病的傳統(tǒng)治療方式，主要以細(xì)胞毒性藥物與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合進(jìn)行治療，可使患者病情得到有效控制。硼替佐米是一種二肽硼酸鹽類物質(zhì)，通過選擇性地與蛋白酶體活性位蘇氨酸結(jié)合，可逆性抑制哺乳動(dòng)物細(xì)胞中蛋白酶體26S亞單位的糜蛋白酶或胰蛋白酶活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，改善患者病情[2]。本研究旨在探討硼替佐米對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者骨代謝指標(biāo)與免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2018年8月至2020年8月于沛縣人民醫(yī)院進(jìn)行治療的40例骨髓瘤患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各20例。對(duì)照組患者女性6例，男性14例；年齡46～69歲，平均（57.50±3.87）歲；國際分期系統(tǒng)分期（ISS）[3]：Ⅰ期6例，Ⅱ期8例，Ⅲ期6例；免疫球蛋白分型：IgG型6例，IgA型6例，IgD型4例，輕鏈型4例。觀察組患者女性4例，男性16例；年齡47～69歲，平均（58.00±3.73）歲；ISS分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期5例，Ⅲ期8例；免疫球蛋白分型：IgG型6例，IgA型7例，IgD型3例，輕鏈型4例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可進(jìn)行對(duì)比分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2017年修訂）》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；預(yù)計(jì)生存期＞6個(gè)月者；經(jīng)骨髓象、MRI等檢查確診者；均為首次發(fā)病未治療者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：骨轉(zhuǎn)移瘤、骨結(jié)核、反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥等骨性病變；漿細(xì)胞白血病患者；合并其他惡性腫瘤、重要器官功能障礙、先天性免疫疾病者；依從性差者等。本研究經(jīng)院內(nèi)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組患者給予常規(guī)性環(huán)磷酰胺、沙利度胺及地塞米松（CTD）方案化療，每個(gè)化療周期的第1～4 天給予注射用環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020856,規(guī)格：0.1 g/支）0.3 g/m2，醋酸地塞米松注射液（成都天臺(tái)山制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H51020723，規(guī)格：1 mL∶5 mg）40 mg，靜脈滴注，每個(gè)化療周期的第1～28天給予沙利度胺片（常州制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H32026129，規(guī)格：25 mg/片）100 mg/d，口服，同時(shí)輔以水化、堿化、保肝等治療。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合注射用硼替佐米（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20173306，規(guī)格：1.0 mg/支）治療，1.3 mg/m2，每個(gè)化療周期的第1、4、8、11天靜脈注射。28 d為1個(gè)化療周期，兩組患者均連續(xù)治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①對(duì)比兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)水平。分別于兩組患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血4 mL，用3 500 r/min的轉(zhuǎn)速對(duì)其進(jìn)行離心5 min處理，取上層血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清堿性磷酸酶（ALP），使用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清骨鈣素（BGP）、I型膠原C末端鈦（CTX-I）水平。②對(duì)比兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)水平。血液采集方法同①，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+百分比，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。③對(duì)比兩組患者治療期間不良反應(yīng)（血液學(xué)毒性、肝功能損害、感染等）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 骨代謝指標(biāo) 治療后兩組患者血清ALP、BGP水平均較治療前升高，且觀察組升高幅度大于對(duì)照組；而兩組患者血清CTX-I水平較治療前降低，且觀察組降低幅度大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者骨代謝指標(biāo)水平比較(±s)

表1 兩組患者骨代謝指標(biāo)水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。ALP：堿性磷酸酶；BGP：骨鈣素；CTX-I：I型膠原C末端肽。

組別 例數(shù)ALP(U/L) BGP(μg/L) CTX-I(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 20 87.07±7.33 102.45±8.94* 14.04±5.23 17.27±3.92* 0.72±0.23 0.53±0.17*觀察組 20 88.44±6.58 129.06±10.06* 14.89±4.07 21.78±4.87* 0.74±0.29 0.30±0.13*t值 0.622 8.842 0.574 3.226 0.242 4.806 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.2 免疫功能 治療后兩組患者外周血CD8+百分比均較治療前降低，且觀察組降低幅度大于對(duì)照組；而兩組患者CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值均較治療前升高，且觀察組升高幅度大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者免疫功能比較(±s)

表2 兩組患者免疫功能比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù)CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 20 55.46±4.38 59.98±5.06* 31.21±5.43 34.98±5.54* 39.22±4.75 35.79±4.06* 0.82±0.18 0.98±0.19*觀察組 20 56.17±5.09 64.49±6.23* 32.08±4.87 38.89±5.06* 38.86±4.08 32.09±3.89* 0.83±0.18 1.11±0.20*t值 0.473 2.513 0.533 2.331 0.257 2.943 0.176 2.107 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 不良反應(yīng) 治療期間觀察組患者血小板減少、白細(xì)胞減少、肝功能損害、感染、乏力發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞發(fā)生惡性病變的腫瘤疾病，骨髓內(nèi)的腫瘤性漿細(xì)胞增生會(huì)侵犯骨組織，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)多發(fā)性溶骨病損，其最顯著的特征就是骨髓內(nèi)大量漿細(xì)胞增生。由于骨髓移植供體有限、自身排斥反應(yīng)嚴(yán)重等因素，絕大多數(shù)患者均以延緩病情進(jìn)展為主要治療方式[5]。臨床上治療多發(fā)性骨髓瘤的常規(guī)治療方式為化療，該治療方式雖可延長患者的生存期，但易出現(xiàn)耐藥性，治療后復(fù)發(fā)率高、不良反應(yīng)多[6]。

硼替佐米作為可逆性蛋白酶抑制劑，是一種新型靶向治療藥物，其主要通過抑制患者機(jī)體內(nèi)癌細(xì)胞的蛋白酶體活性，從而破壞癌細(xì)胞的穩(wěn)定機(jī)制，造成細(xì)胞失調(diào)而死亡，且對(duì)于腫瘤細(xì)胞的損傷效應(yīng)更強(qiáng)[7]。本研究結(jié)果顯示，治療后，與對(duì)照組相比，觀察組患者血清ALP、BGP水平均升高，血清CTX-I水平與不良反應(yīng)總發(fā)生率均降低，提示硼替佐米可有效改善多發(fā)性骨髓瘤患者骨代謝指標(biāo)水平，不增加不良反應(yīng)，進(jìn)而有利于促進(jìn)患者病情恢復(fù)。多發(fā)性骨髓瘤是一種漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤，細(xì)胞免疫在其腫瘤免疫中發(fā)揮著十分重要的作用，T細(xì)胞亞群對(duì)機(jī)體的免疫應(yīng)答調(diào)控和維持免疫穩(wěn)定具有重要作用，其中CD4+是輔助T細(xì)胞，在 免疫應(yīng)答中是主要反應(yīng)細(xì)胞；CD8+是細(xì)胞毒T細(xì)胞，對(duì)靶細(xì)胞產(chǎn)生介導(dǎo)細(xì)胞毒作用；CD3+是成熟T細(xì)胞的特征性標(biāo)志，在惡性腫瘤患者血液或病變組織中減少，表示患者機(jī)體的免疫機(jī)能低下[8]。蛋白酶體屬于多酶復(fù)合物，廣泛存在于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，是分解內(nèi)源性蛋白質(zhì)的主要物質(zhì)。蛋白酶體的生理作用一旦超出正常范圍，可引起腫瘤疾病。硼替佐米主要通過水解特異性蛋白，抑制腫瘤細(xì)胞生長因子和相關(guān)基因的表達(dá)，從而可抑制腫瘤的生長，促進(jìn)其凋亡[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后，與對(duì)照組相比，觀察組患者CD8+百分比降低，CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值均升高，提示硼替佐米可有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，從而改善患者免疫功能，緩解患者病情。

綜上，硼替佐米可有效抑制多發(fā)性骨髓瘤患者機(jī)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的增殖，改善患者骨代謝指標(biāo)與免疫功能，同時(shí)減少不良反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而提高臨床療效，促進(jìn)患者病情緩解，值得臨床進(jìn)一步研究和推廣。