張 萌，馬歡欣，廖愛軍

0 引言

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是漿細胞惡性增殖性疾病，約占血液惡性腫瘤的10%左右。臨床主要表現(xiàn)為貧血、腎功能損害、高鈣血癥、骨破壞。盡管目前MM仍不能治愈，但近20年來，隨著PI、免疫調節(jié)藥物等新藥的進展，MM患者生存率得到顯著延長。第一代蛋白酶體抑制劑(Proteasome inhibitor，PI)硼替佐米在2003年由美國FDA獲批用于治療復發(fā)難治的MM，隨后2004年在歐洲也被批準使用。目前，硼替佐米聯(lián)合其他抗腫瘤藥物已作為MM一線用藥，但經(jīng)常由于其不可耐受的周圍神經(jīng)損傷等不良反應而被迫中止用藥。第2代PI卡菲佐米為不可逆的蛋白酶體抑制劑，在2012年被FDA批準用于治療復發(fā)難治的MM[1]。伊沙佐米為新一代可逆的PI，于2015年獲得美國FDA批準上市，突破硼替佐米及卡菲佐米需皮下或靜脈使用的限制，成為首個可口服的蛋白酶體抑制劑，且周圍神經(jīng)病變等不良反應少。本文就伊沙佐米的基礎、臨床研究及真實世界的研究進行總結概述。

1 伊沙佐米對MM細胞的作用機制

蛋白酶體是1個26S的蛋白質復合物，由20S的核心復合物(Core partical，CP)和19S (Regulatory partical，RP)的調節(jié)復合物組成。細胞內(nèi)蛋白質的降解是通過一系列蛋白酶和肽酶完成的。蛋白酶體抑制劑可影響細胞內(nèi)多種信號通路而引起細胞凋亡。這可能是由于大多數(shù)細胞蛋白質通過蛋白酶體降解，阻斷蛋白酶體可導致異常蛋白質積累，進而誘導細胞的凋亡[2]。

伊沙佐米是一種口服的、具有高選擇性的蛋白酶體抑制劑，主要抑制MM細胞中胰凝乳蛋白酶樣20S蛋白酶體的β5亞單位的活性，并誘導泛素化蛋白的積累。與硼替佐米相比，伊沙佐米與20S蛋白酶體的解離半衰期短，因此，具有較好的組織滲透性，在動物實驗中可以更好地抑制腫瘤。在移植MM.1細胞的小鼠模型中，接受硼替佐米治療的小鼠與接受伊沙佐米治療的小鼠相比存活時間更長[2]。體外實驗表明，伊沙佐米對硼替佐米耐藥的腫瘤細胞仍有殺傷作用[3]。伊沙佐米可能通過如下途徑誘導MM細胞凋亡：激活caspase-3、caspase-8和caspase-9；增加腫瘤抑制因子p53、p21、Noxa、PUMA和E2F含量；誘導內(nèi)質網(wǎng)應激反應蛋白eIf2-α激酶活性；增加Bip和CHOP/GADD153的蛋白質水平等途徑。此外，伊沙佐米活性形式MLN2238也可克服MM骨髓微環(huán)境的細胞保護作用并抑制體外毛細血管形成。

伊沙佐米經(jīng)口服后可被迅速吸收，達到峰值血漿濃度時間中位數(shù)為1 h，平均生物利用度為58%[4]。根據(jù)食物相關研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食后予4 mg伊沙佐米，AUC(曲線下面積)減少約30%，因此，建議患者在伊沙佐米使用前2 h及使用后1 h禁止口服任何食物[5]。

2 伊沙佐米的臨床應用

2.1 復發(fā)難治MM的治療 Richardson等[6]對伊沙佐米進行了Ⅰ期臨床試驗，共入組60例晚期復發(fā)MM患者，入組患者既往接受化療的中位療程數(shù)為4個，部分患者既往接受過硼替佐米的治療，僅予每2周口服1次伊沙佐米，用法與硼替佐米類似，劑量0.24～2.23 mg/m2(d1、d4、d8、d11)，21 d為1個療程，共完成12個療程。當劑量增加至2.23 mg/m2時，出現(xiàn)了2個劑量依賴性不良反應(3級皮疹和4級血小板減少)，因此，患者最大耐受劑量為2 mg/m2。Ⅱ期臨床試驗中，在治療方案中僅加入地塞米松。納入70例復發(fā)的MM患者，隨機分為2組，分別予4 mg、5.5 mg的伊沙佐米和40 mg地塞米松，結果表明，總的1年OS為96%，43%患者達到≥PR，其中31%的患者口服4 mg伊沙佐米，54%為5.5 mg。而5.5 mg伊沙佐米組3或4級不良反應發(fā)生率明顯高于4 mg組(60% vs.32%)[7]。

鑒于硼替佐米聯(lián)用環(huán)磷酰胺、地塞米松(VCd)可提高復發(fā)難治MM患者的預后，Kumar等[8]的Ⅱ期臨床試驗入選78例復發(fā)難治的MM患者，均接受ICd方案(伊沙佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松)，結果顯示，總反應率(ORR)為48%；中位隨訪15.2個月，PFS 為14.2個月，ICd耐受性良好。此外，既往試驗表明，蛋白酶體抑制劑聯(lián)合免疫調節(jié)劑，可顯著改善復發(fā)難治MM患者的預后，因此，Gupta等[9]進行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，共納入43例既往接受1～3個療程的復發(fā)難治MM患者，第1階段明確了伊沙佐米最佳劑量為4 mg，第2階段予患者IRd方案，具體用藥為：伊沙佐米4 mg (d1、d8、d15)、來那度胺25 mg (d1-21)、地塞米松40 mg (d1、d8、d15、d22)，28 d為1個周期。ORR為65%，其中CRs 9%，14% VGPRs。Krishnan等[10]的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗評價了伊沙佐米聯(lián)合泊馬度胺及地塞米松對復發(fā)難治MM患者的安全性和有效性，共納入32例對來那度胺耐藥的MM患者，48%≥PR，其中VGPR為20%，PFS為8.6個月，1年的OS為82%。上述臨床試驗中，患者的總反應率可能逐漸提高，但由于缺乏比較，需進一步進行臨床試驗比較上述方案的療效。

Ⅲ期臨床試驗TOURMALINE-MM1選取既往接受1～3次規(guī)范治療后復發(fā)的MM患者共772例，其中接受IRd方案360例(伊沙佐米4 mg/d口服，d1、d8、d15，1次/d，28 d為1個療程；來那度胺25 mg/d口服，1次/d，d1-21；地塞米松40 mg口服，每周1次)，接受Rd方案412例(來那度胺25 mg/d口服，1次/d，d1-21；地塞米松40 mg口服，每周1次)。結果表明，IRd組與Rd組PFS分別為20.6、14.6個月(P=0.01)；ORR分別為78.3%和71.5%(P=0.04)；完全緩解率(CR)分別為11.7%和6.6%(P=0.02)[11]。實驗中可觀察到伊沙佐米對未經(jīng)過硼替佐米治療和經(jīng)過硼替佐米治療的患者均有效。這可能因為2種藥物耐藥機制不同，有非蛋白酶體途徑參與蛋白酶體抑制劑的耐藥機制。上述722例MM患者中，552例患者完善了細胞遺傳學檢查，高?；颊?37例，存在del(17p)、t(4；14)或t(14；16)(IRd組75例，Rd組62例)；172例伴有1q21擴增(IRd組80例，Rd組92例)。對上述2組患者進一步分析表明，高?；颊逫Rd組與Rd組PFS分別為21.4、9.7個月(P<0.05)；1q21擴增患者IRd組與Rd組PFS分別為15.4、11.3個月(P<0.05)。此外，高風險組患者的ORR、VGRP、CR在接受IRd的患者組也明顯改善[11-12]。結果表明，伊沙佐米聯(lián)合來那度胺、地塞米松不僅對標危患者有效，對高危患者同樣有效。但由于復發(fā)前患者接受方案的不同及化療的次數(shù)可能會影響該實驗的結果，且該實驗僅包含了復發(fā)的MM患者，并未包括難治性的MM患者，因此，仍需進行進一步的臨床研究。國內(nèi)繼續(xù)伊沙佐米的雙盲實驗，以相同的入組標準選取115例中國MM患者，隨機將患者分為2組，IRd組和Rd組(與上述方案相同)。結果表明，PFS在兩組中分別為6.7、4.0個月(P=0.035)，OS分別為25.8、15.8個月(P=0.001)[13]。兩組中PFS均較國外實驗縮短，這可能因為國內(nèi)入組的MM患者ISS分期高、伴腎功能損害及骨破壞的患者比例高，造成入組時基線水平不同。

除上述臨床試驗外，還有關于伊沙佐米在真實世界治療MM的多中心回顧性研究報道。該研究共納入155例復發(fā)/難治的MM患者，既往接受化療的療程數(shù)為1～7個，部分患者既往接受過硼替佐米或來那度胺的治療，中位年齡68歲，均予IRd方案，總有效率為74%，其中35%≥VGPR。研究發(fā)現(xiàn)，接受IRd方案的療程數(shù)≥6個患者，PFS明顯延長，與上述Ⅲ期臨床試驗的結果一致[14]。同時，Cohen等[15]展開IRd方案的真實世界的研究，結果與上述實驗一致，并且發(fā)現(xiàn)遺傳學異常、ISS分期和既往接受的治療對PFS無顯著影響。兩項實驗均證實了IRd方案在實際中治療復發(fā)/難治MM患者的有效性和安全性。

目前，伊沙佐米與硼替佐米、卡菲佐米療效對比較少。對2 845例復發(fā)難治MM的Meta分析表明，伊沙佐米+來那度胺+地塞米松與卡菲佐米+來那度胺+地塞米松的ORR分別為85%、78%(P=0.55)、≥VGPR(37%、53%，P=0.19)、CR(18%、12%，P=0.70)差異無統(tǒng)計學意義[16]。但仍需進一步的臨床試驗證實該觀點。

2.2 初診MM的治療 Lee等[17]證實，對自發(fā)MM的小鼠，伊沙佐米與硼替佐米具有相似的抗腫瘤活性，但伊沙佐米可防止溶骨性疾病的發(fā)生。該實驗可為伊沙佐米治療初診MM提供臨床前證據(jù)。既往臨床試驗表明，蛋白酶體抑制劑聯(lián)合免疫調節(jié)劑可顯著改善初診MM患者的預后[18]。Kumar等[19]Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中，首先對15例MM患者給予不同劑量的伊沙佐米(1.68～3.95 mg/m2)，4例患者出現(xiàn)劑量限制性毒性，其中1例使用的劑量為2.97 mg/m2，其余為3.95 mg/m2。因此，認為伊沙佐米最大耐受劑量為2.97 mg/m2，并建議在第2階段實驗中劑量為2.23 mg/m2。進而，50例初診MM的患者接受IRd方案，具體方案：伊沙佐米4 mg (d1、d8、d15)、來那度胺25 mg (d1-21)、地塞米松40 mg (d1、d8、d15、d22)。經(jīng)12個療程后用來那度胺單藥維持。部分患者接受6個療程的IRd后進行ASCT，排除ASCT對實驗結果造成的影響，ORR為88%，CR為24%。結果表明，IRd方案可用于治療初診MM患者。

VCD方案治療初診MM具有較好的反應率，Kumar等[20]進行了Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，研究了伊沙佐米聯(lián)用環(huán)磷酰胺、地塞米松(ICd方案)的療效。共選取51例初診MM患者，中位年齡為64.5歲(41～88歲)。具體方案：伊沙佐米4 mg(d1、d8、d15)、地塞米松40 mg (d1、d8、d15、d22)和環(huán)磷酰胺400 mg/m2(d1、d8、d15、d22)。29%的人有高或中等風險的FISH，最佳療效>PR的患者達77%，其中35%達到VGPR，3人達到sCR。經(jīng)4個療程的治療后，有效率達71%，中位隨訪時間為1.9個月。方案中3種藥物均可口服，更加便捷且減少住院費用。IRd和ICd對初診MM患者具體療效比較，尚無臨床證據(jù)。

2.3 在MM患者自體干細胞移植(ASCT)前后的應用 IFM的Ⅱ期實驗證實了硼替佐米聯(lián)合來那度胺和地塞米松在符合ASCT條件的MM患者中誘導和鞏固治療的作用，結果表明，87%的患者達到VGPR或更好[21]。Dimopoulos等[22]對接受ASCT的MM患者進行伊沙佐米維持治療與安慰劑的比較，共納入656例患者，中位隨訪31個月，伊沙佐米組的中位生存PFS(主要終點)優(yōu)于安慰劑組(26.5個月vs.21.3個月，P=0.002 3)，并且在年齡>60歲、伴有高危遺傳學異常的MM患者也可看到獲益。伊沙佐米維持治療可延長PFS，是新診斷的MM患者移植后維持治療的另一種選擇。

3 伊沙佐米的不良反應

第1代蛋白酶體抑制劑硼替佐米最常見的不良反應為外周神經(jīng)毒性，這可能與硼替佐米抑制了神經(jīng)細胞中重要蛋白HtrA2/Omi有關。伊沙佐米處理過的細胞并無明顯的HtrA2/Omi抑制[4]，這與臨床所見伊沙佐米的外周神經(jīng)毒性比硼替佐米少相符合。實驗中造成治療終止的3～4級不良反應包括血小板減少(19%vs.9%)；腹瀉(6%vs.3%)；皮疹(5%vs.2%)；心律不齊(6%vs.3%)；外周神經(jīng)損傷與對照組相似(各級27%vs.22%，3～4級2%vs.2%)。國內(nèi)實驗未發(fā)現(xiàn)因皮疹、心律不齊而導致治療終止的現(xiàn)象，胃腸道反應除1例為3級腹瀉外，其余均為1～2級。常見不良反應與全球實驗相似，但治療組與對照組嚴重不良反應包括肺炎(12%vs.7%)，肺部感染(4%vs.5%)，帶狀皰疹、支氣管炎、低鉀血癥(2%vs.0)。有病例報道表明，伊沙佐米可引起皮膚壞死性血管炎、重癥胰腺炎和心臟毒性[23-25]。

總之，伊沙佐米作為第2代PI，無論在基礎實驗或臨床實驗，均可明顯抑制MM細胞生存。其患者依從性良好，不良反應較少。預期伊沙佐米將來也可作為一線用藥選擇。