邵 丹，畢鐵琳

0 引言

新型冠狀病毒肺炎(Corona virus disease 2019，COVID-19)是一種由2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)導(dǎo)致的肺部疾病，可累及包括肝臟、腎臟、胃腸等在內(nèi)的多個臟器，據(jù)目前臨床資料顯示，在一線的臨床實(shí)踐中，COVID-19患者中有近20%出現(xiàn)凝血功能異常，重型和危重型患者幾乎均存在凝血功能紊亂[1-2]。筆者結(jié)合1例新型冠狀病毒感染合并糖尿病病例的凝血功能情況及抗凝藥物治療策略，進(jìn)行分析討論，旨在為臨床醫(yī)生和藥師提供理論支持。

1 病例資料

患者，男，65歲，因咳嗽、咳痰伴發(fā)熱4d于2020年2月8日入院。入院4 d前出現(xiàn)咳嗽、咳痰伴發(fā)熱，體溫37.7 ℃，自行口服復(fù)方烷胺片(具體劑量不詳)對癥治療，癥狀未見好轉(zhuǎn)，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院隔離觀察，當(dāng)?shù)丶部刂行?019新型冠狀病毒咽拭子核酸檢測陽性，經(jīng)省疾控中心復(fù)核亦為陽性，由當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以抗病毒、抗炎等治療后效果不佳，為求進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入我院。既往2型糖尿??；發(fā)病前5～10 d與2019新型冠狀病毒肺炎確診患者有接觸史。入院查體：T 36.7 ℃，P 60次/min，R 18次/min，BP 155/90 mm Hg，一般狀態(tài)尚可，呼吸困難，皮膚、黏膜無黃染及發(fā)紺，神志清楚，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見陽性體征。動脈血?dú)夥治鎏崾緋H 7.45，PCO234 mmHg，PO259 mmHg，HCO3-23.6 mmol/L，BE 0.4 mmol/L，Lac 2.8 mmol/L。自帶2019新型冠狀病毒核酸檢測報告(2020-02-06)ORF lab基因陽性，M基因陽性。自帶胸部CT(2020-02-07)檢查提示雙肺各葉可見大片狀磨玻璃影，胸膜下為主，伴部分間質(zhì)性改變，其內(nèi)可見含氣支氣管影。入院診斷：新型冠狀病毒(危重型)，Ⅰ型呼吸衰竭，2型糖尿病。

入院后，給予無創(chuàng)呼吸機(jī)正壓輔助通氣，藥物治療方面，給予阿比多爾分散片、洛匹那韋/利托那韋片、重組人干擾素α2b注射液、中藥方劑抗病毒治療，給予莫西沙星片抗感染治療，給予糖皮質(zhì)激素注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉抗炎治療，給予低分子肝素鈉注射液抗凝；給予注射用奧美拉唑鈉預(yù)防應(yīng)激性潰瘍；給予復(fù)方甘草酸苷注射液、注射用還原型谷胱甘肽改善肝功能；給予乙酰半胱氨酸片止咳化痰；給予谷賴胰島素注射液及甘精胰島素注射液控制血糖?；颊咦≡浩陂g主要治療藥物見表1。

表1 住院期間主要治療藥物

2 討論

2.1 凝血功能的變化 本例患者(2月9日)D-二聚體明顯升高(4 230 ng/ml)，凝血酶原時間(PT)高于正常值范圍(14.2 s)，且有新型冠狀病毒肺炎合并2型糖尿病的基礎(chǔ)疾病。根據(jù)國際血栓與止血委員會(International society of thrombosis and haemostasis，ISTH)顯性彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)標(biāo)準(zhǔn)[3]，該患者評分為3分，為疑似DIC。通過已有文獻(xiàn)報道，認(rèn)為2019-nCoV感染重癥患者存在凝血功能障礙的實(shí)驗(yàn)室和臨床表現(xiàn)，且 D-二聚體升高與患者不良預(yù)后密切相關(guān)。約71%的死亡案例在病程中滿足DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)，而生存患者中僅0.6%滿足DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)注重癥患者凝血指標(biāo)，或可通過早期干預(yù)來降低病死率，但目前發(fā)生機(jī)制尚不明確，較為明確的是，2019-nCoV 通過復(fù)雜的病理生理過程引起血液高凝狀態(tài)，并且在凝血全過程中 2019-nCoV 均有促凝作用[4]。研究其發(fā)生機(jī)制，發(fā)現(xiàn)2019-nCoV與急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)、中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)同為冠狀病毒，且其基因組序列與 SARS-CoV 相似度極高[5]。研究表明，SARS-CoV和MERS-CoV患者會出現(xiàn)IL-1β、IL-6、IL-8[6]和TNF-α[7]等多種炎癥因子水平升高。2019-nCoV感染可能出現(xiàn)多種炎癥因子水平的明顯升高，甚至暴發(fā)炎癥因子風(fēng)暴，而炎癥因子通過促進(jìn)凝血系統(tǒng)中組織因子的合成，激活凝血系統(tǒng)，打破機(jī)體的纖溶-凝血平衡，出現(xiàn)凝血功能亢進(jìn)，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，進(jìn)而可能引發(fā)一系列血栓事件。為預(yù)防此種情況的發(fā)生，抑制炎癥因子風(fēng)暴和預(yù)防性抗凝同樣重要。根據(jù)指南[8]，可使用糖皮質(zhì)激素抑制炎癥因子風(fēng)暴，但需要注意的是，糖皮質(zhì)激素會抑制免疫功能，使機(jī)體預(yù)后不佳，而且使用糖皮質(zhì)激素本身可能誘發(fā)高凝狀態(tài)。因此，本病例中，糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍)的使用根據(jù)炎癥指標(biāo)及臨床癥狀的改變逐漸調(diào)整，待炎癥指標(biāo)穩(wěn)定后，給予逐步停藥的處理是合理的。

2.2 抗凝藥物與抗病毒藥物的相互作用 常用的抗凝藥物包括肝素類、維生素K拮抗劑及直接口服抗凝藥類，對于本案例中患者來說，根據(jù)其預(yù)防性抗凝需求，可以使用低分子肝素或維生素K拮抗劑及直接口服抗凝藥，而維生素K拮抗劑和直接口服抗凝藥多經(jīng)肝藥酶代謝，如華法林經(jīng)CYP2C19、CYP3A4等多基因位點(diǎn)代謝，利伐沙班經(jīng)CYP3A4代謝。而2019-nCOV患者的用藥方案中，抗病毒藥物不可或缺，包括洛匹那韋/利托那韋、達(dá)蘆那韋/考比司他、阿比多爾、瑞德西韋等藥物，其中洛匹那韋/利托那韋、達(dá)蘆那韋/考比司他均為肝藥酶 CYP3A 的抑制劑，阿比多爾、瑞德西韋尚無與抗凝藥物之間存在相互作用的報道[9]。研究顯示，利伐沙班、阿哌沙班與洛匹那韋/利托那韋、達(dá)蘆那韋/考比司他存在較強(qiáng)的相互作用，合用時會導(dǎo)致利伐沙班、阿哌沙班的暴露增加，進(jìn)而出血風(fēng)險增加，如利伐沙班暴露量最多可能增加至153%；華法林與達(dá)蘆那韋/考比司他存在弱相互作用，合用會增加出血風(fēng)險，而與洛匹那韋/利托那韋合用時，華法林的暴露減少，可能會發(fā)生抗凝不足的情況[10-11]。但達(dá)比加群酯不通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，對人細(xì)胞色素P450酶無體外作用，故預(yù)期不會與經(jīng)P450酶代謝的藥物間發(fā)生相互作用，但達(dá)比加群酯是外流轉(zhuǎn)運(yùn)體P-pg的底物，而洛匹那韋/利托那韋、達(dá)蘆那韋/考比司他均屬于蛋白酶抑制劑，會影響P-pg水平，同樣可能會使達(dá)比加群的暴露增加，增加出血風(fēng)險。因此，與蛋白酶抑制劑洛匹那韋/利托那韋、達(dá)蘆那韋/考比司他不存在相互作用的抗凝藥物為低分子肝素，而抗病毒藥物阿比多爾、瑞德西韋亦可以嘗試選用。本案例中，從藥物相互作用方面分析，給予抗病毒藥物阿比多爾分散片(0.1 g，bid，po)、洛匹那韋/利托那韋片(2片，bid，po)，同時選用低分子肝素鈉注射液用于預(yù)防性抗凝是適宜的。

2.3 抗凝用藥方案分析評價 本案例中，患者入院后肝功能檢查發(fā)現(xiàn)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 129.0 IU/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 105.0 IU/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT) 428 IU/L，谷氨酸脫氫酶23.4 U/L，均高于正常值2～8倍，總膽紅素(TBIL) 32.5 μmol/L，白蛋白(ALB) 37.1 g/L，提示肝功能異常，凝血酶原時間(PT)14.2 s，未發(fā)現(xiàn)腹水、肝性腦病等癥狀，Child-Pugh評分為3分，為Child-Pugh A類，輕度肝功能不全。達(dá)比加群酯膠囊的說明書顯示，肝酶增高>2 ULN(正常值上限)的患者不推薦使用，并且該患者使用了質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑，而相關(guān)指南顯示，達(dá)比加群酯與質(zhì)子泵抑制劑之間存在相互作用，二者聯(lián)合使用會使達(dá)比加群酯的暴露量減少12%～30%[11]，故不宜選擇達(dá)比加群酯用于抗凝。而低分子肝素、利伐沙班對于輕度肝功能不全患者無需調(diào)整劑量，且均不存在與質(zhì)子泵抑制劑的相互作用。故結(jié)合患者肝功能、聯(lián)合用藥等情況，給予低分子肝素的抗凝用藥方案是合理的。

2019-nCoV感染者是一類新型的患者群體，可能會出現(xiàn)凝血系統(tǒng)病癥，發(fā)生嚴(yán)重的血栓事件。既往缺少大量的文獻(xiàn)資料對該類患者群體的凝血功能變化給予臨床治療指導(dǎo)，這就需要研究者根據(jù)已經(jīng)收治的病例中所體現(xiàn)的臨床癥狀、累及的臟器損傷以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化等方面，積累經(jīng)驗(yàn)，比如在入院初期關(guān)注凝血常規(guī)、評估DIC可能，及時給予對癥治療；用藥方面，需要考慮2019-nCoV感染者可能誘發(fā)的肝功能異常、治療藥物間可能的相互作用等情況，給予恰當(dāng)?shù)目鼓盟幏桨福瑢τ谂R床結(jié)局有所助益。