吳雨哲，胡少勃，程翔，高楊，王為民，鄭啟昌

作者單位：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院肝膽外科，湖北 武漢 430022

原發(fā)性肝癌起病隱匿，確診時(shí)多為中晚期而導(dǎo)致無(wú)根治性手術(shù)機(jī)會(huì)。原發(fā)性肝癌常侵犯門靜脈，發(fā)生門靜脈瘤栓是肝癌治療的難點(diǎn)。動(dòng)脈化療栓塞（TACE）是原發(fā)性肝癌姑息性治療的重要手段，可改善病人預(yù)后并延長(zhǎng)生存時(shí)間及提高生存質(zhì)量，但對(duì)肝癌伴門靜脈瘤栓的療效較差。阿帕替尼可顯著延長(zhǎng)肝癌病人的生存時(shí)間，在肝癌治療中具有重要價(jià)值。本研究探討阿帕替尼聯(lián)合 TACE治療肝癌伴門靜脈瘤栓療效，為肝癌臨床診治提供客觀證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇 2016年 1月至 2017年 6月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院診治的原發(fā)性肝癌伴門靜脈瘤栓病人為研究對(duì)象，選取標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)影像學(xué)及肝臟穿刺病理確診為原發(fā)性肝癌；（2）肝臟磁共振影響提示門靜脈瘤栓；（3）無(wú)嚴(yán)重心腦肺血管疾病，可耐受治療，肝功能 Child-Pugh 分級(jí)為 A 級(jí)；（4）預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月，排除伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（5）病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。根據(jù)病人治療方法分為 TACE 聯(lián)合阿帕替尼組（71例）和單純TACE 組（78例）。

1.2 治療方法

單純 TACE 組原發(fā)性肝癌伴門靜脈血栓病人給予 TACE 治療：采用改良 sedinger 法股動(dòng)脈穿刺，行腹腔干及腸系膜上動(dòng)脈造影，微導(dǎo)管超選 腫瘤供血?jiǎng)用}，注入吡柔比星20mg、奧沙利鉑100 mg、絲裂霉素 10 mg、吡柔比星 20 mg+超液化碘油 10 mL（混合），重復(fù)造影確認(rèn)栓塞完全。TACE 聯(lián)合阿帕替尼組給予 TACE 及阿帕替尼治療，TACE 治療方法同 TACE 組，TACE 后 1周內(nèi)即開(kāi)始口服阿帕替尼（商品名：艾坦，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào) H20140103，批次 20150286），每日 500 mg。每次 TACE 后 1月復(fù)查影像檢測(cè)評(píng)估治療效果。每個(gè)月電話或門診隨訪病人服用阿帕替尼的不良反應(yīng)及兩組病人預(yù)后情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組原發(fā)性肝癌伴門靜脈瘤栓病人各臨床參數(shù) 的比較

兩組各臨床參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞ 0.05），然而聯(lián)合治療 組 TACE 介入次 數(shù)少于TACE 組（

P

＜ 0.001），見(jiàn)表1。

2.2 Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例模型及生存曲線比較兩種治療方式對(duì)預(yù)后的影響

多因素 Cox 分型比例模型證實(shí)，腫瘤長(zhǎng)徑，腫瘤數(shù)目，癌栓分期及甲胎蛋白高低是原發(fā)性肝癌伴門靜脈瘤栓的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。而 TACE 聯(lián)合阿帕替尼是肝癌伴門靜脈瘤栓的獨(dú)立保護(hù)因素。見(jiàn)表2。TACE 聯(lián)合阿帕替尼組病人中位生存期（18.4±2.8）月 高于單純TACE 組病人中位生存期（13.6±1.2）月，經(jīng) log-rank 檢驗(yàn)，

P

＜ 0.001。

表1 兩組原發(fā)性肝癌伴門靜脈瘤栓病人各臨床參數(shù)比較

表2 各臨床參數(shù)對(duì)原發(fā)性肝癌伴門靜脈瘤栓病人預(yù)后的多因素 Cox 回歸分析

2.3 阿帕替尼副作用的觀察

TACE 聯(lián)合阿帕替尼組高血壓、手足皮膚反應(yīng)、蛋白尿并發(fā)癥發(fā)生率高于單純 TACE 組（P＜0.05），在消化道癥狀、骨髓抑制及肝功能損傷方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組病人并發(fā)癥均經(jīng)支持對(duì)癥等治療后好轉(zhuǎn) 。見(jiàn)表3。

3 討論

原發(fā)性肝癌極易造成門靜脈瘤栓而導(dǎo)致病人預(yù)后極差，目前治療門靜脈瘤栓的 TACE、放療、化療、靶向治療、免疫治療等等方法療效尚不滿意，且無(wú)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的治療方案。目前臨床上報(bào)道阿帕替尼作為新上市的靶向藥物在原發(fā)性肝癌的治療中具有一定療效。武健等研究表明 TACE 聯(lián)合阿帕替尼與單純 TACE 治療相比，TACE 聯(lián)合阿帕替尼對(duì)于治療中晚期原發(fā)性肝癌有更好的中遠(yuǎn)期療效，且并發(fā)癥在臨床可控范圍內(nèi)。陸陽(yáng)等研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合 TACE 治療中晚期肝細(xì)胞癌中位生存時(shí)間顯著優(yōu)于單純 TACE 治療，但聯(lián)合阿帕替尼時(shí)并發(fā)癥發(fā)生率增高。Meta 分析結(jié)果表明阿帕替尼聯(lián)合 TACE 治療中晚期肝癌的近遠(yuǎn)期療效均優(yōu)于單獨(dú) TACE 治療，但相關(guān)的副反應(yīng)可能影響適用范圍和病人生活質(zhì)量。本研究探討阿帕替尼聯(lián)合阿帕替尼治療原發(fā)性肝癌伴門靜脈瘤栓，結(jié)果表明TACE 聯(lián)合阿帕替尼療效優(yōu)于單純 TACE 治療。

表3 兩組原發(fā)性肝癌伴門靜脈瘤栓并發(fā)癥比較∕例

阿帕替尼為酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 2，通過(guò)抑制癌細(xì)胞的血管生成而發(fā)生抗癌作用，目前的并發(fā)癥主要包括繼發(fā)性高血壓病等。本研究中觀察到發(fā)生比率最高的為高血壓病，其次為手足皮膚反應(yīng)、消化道癥狀、蛋白尿、骨髓抑制、肝功能損傷。TACE 聯(lián)合阿帕替尼組高血壓、手足皮膚反應(yīng)、蛋白尿并發(fā)癥發(fā)生率高于單純 TACE 組（P＜0.05），在消化道癥狀、骨髓抑制及肝功能損傷方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組病人并發(fā)癥均經(jīng)支持對(duì)癥等治療后好轉(zhuǎn)。本研究證實(shí)在肝癌伴門靜脈瘤栓治療中，阿帕替尼聯(lián)合 TACE 療效顯著優(yōu)于單純 TACE。本研究樣本量較少且為單中心研究，該結(jié)論有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。