徐行 高麗紅

【摘 要】 近年來，關于類風濕關節(jié)炎的治療方法不斷革新，類風濕關節(jié)炎的緩解率也不斷上升，但是，類風濕關節(jié)炎患者在治療過程中仍然存在問題，長期用藥依從率低是不容忽視的一點。類風濕關節(jié)炎患者用藥特點為治療藥物種類多、用藥方案復雜、調整頻繁，很多研究通過用藥依從性的測評發(fā)現(xiàn)類風濕關節(jié)炎患者用藥依從性不高，可通過教育、認知行為、多成分干預進一步提高用藥依從性。

【關鍵詞】 類風濕關節(jié)炎;用藥依從性;研究進展;綜述

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性、對稱性多關節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病，可導致關節(jié)畸形、殘疾和過早死亡[1]。流行病學調查顯示，中國大陸地區(qū)RA發(fā)病率為0.42%，總患病人數(shù)約500萬[2]。RA影響患者的生活質量，且治療的高費用給患者家庭和社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔[3]。據(jù)調查，我國RA患者人均每年治療的直接費用為（1917.21±2559.06）美元，其中藥物費用為（1283.89±1898.15）美元，占總費用的50%以上[4]。用藥是治療RA的主要手段，且大多數(shù)患者需終身服藥。國內外RA患者的用藥依從性普遍較低，而用藥依從性不足會導致發(fā)病率、殘疾率、死亡率上升和衛(wèi)生保健費用的增加[5]，所以提升用藥依從性對RA患者的治療意義重大。本文通過回顧國內外文獻，總結RA患者用藥特點、用藥依從性評測工具、目前的用藥依從率、用藥依從性的影響因素和用藥依從性的干預方式，為提高RA患者用藥依從性提供參考。

1 RA患者用藥特點

1.1 治療藥物種類多 RA治療用藥主要有非甾體抗炎藥（NSAIDs）、改善病情抗風濕藥（DMARDs）、糖皮質激素（GCs）、植物制劑。NSAIDs具有鎮(zhèn)痛抗炎作用，是緩解關節(jié)疼痛的常用藥，但在控制病情方面作用有限。DMARDs包括傳統(tǒng)合成抗風濕藥（csDMARDs）、靶向合成抗風濕藥（tsDMARDs）、生物制劑（boDMARDs）、生物類似物制劑（bsDMARDs），這類藥物可延緩和控制病情進展但通常起效較慢[6]。而GCs具有高效抗炎和免疫抑制作用，可以快速控制病情，但長期應用不良反應較大。植物制劑包括雷公藤、白芍總苷、青藤堿等，臨床上雖然也應用此類藥物，但其安全性和有效性尚待高質量的研究來驗證[7]。

1.2 用藥方案復雜 2015年美國風濕病學會RA治療指南[8]推薦治療低活動度RA藥物，如單一使用csDMARDs首選甲氨蝶呤。在治療高度活動的患者時，如沒有使用過csDMARDs也應首選甲氨蝶呤。由于DMARDs起效較慢，可考慮使用短期GCs快速控制病情。如果疾病活動度保持中高度則考慮雙聯(lián)應用DMARDs。在DMARDs治療失敗（指藥物因缺乏療效/期望的反應或較大不良反應）時，可考慮加入GCs。GCs應以最低劑量和最短的持續(xù)時間使用，為患者提供最佳的效益風險比率。

1.3 用藥調整頻繁 RA治療目標是達到臨床緩解;在共病或長期患病的情況下，治療目標可放寬至低疾病活動度[9]。臨床緩解也被稱為達標治療，需要頻繁評估疾病活動度調整藥物推動治療[10]?！?018中國類風濕關節(jié)炎診療指南》[11]指出，針對RA治療未達標者，建議每1～3個月監(jiān)測1次疾病活動度;對初始治療和中、高疾病活動者，監(jiān)測頻率為每月1次;對治療已達標者，建議監(jiān)測頻率為每3～6個月1次。這意味著RA患者可能因為治療未達標而不斷更換藥物或調整藥物用量。

2 用藥依從性的測評方法

2.1 直接測評法 直接測評法是通過測定血液、尿液或組織中藥物代謝物的濃度來評估患者是否按時按量服藥。雖然直接測評法被認為是最準確的，可以作為一個客觀證據(jù)證明患者已服用藥物，但在使用上有很多缺點。該方法不僅有創(chuàng)且費用較高，對儀器設備要求高，推廣到臨床難度很大。此外，使用該方法時應考慮到藥物代謝，而量化血藥濃度水平非常困難，因為個體在生理狀態(tài)和代謝率上的差異，即使不同個體服用相同劑量的藥物后，血漿藥物水平也不同[12]。因此，該方法多用于單劑量治療或間斷給藥的患者。

2.2 間接測評法

2.2.1 藥物事件監(jiān)測系統(tǒng)（MEMS） MEMS是一種復雜的間接依從性測量方法，它記錄藥物瓶蓋打開和關閉的每一刻，監(jiān)測系統(tǒng)的連續(xù)性和結果的穩(wěn)定性讓很多研究者認為這是測量用藥依從性的金標準[13]，但從容器中取出正確數(shù)量的藥片并不一定意味著患者遵循給藥方案服用藥物。該方法同樣價格昂貴，在一項應用MEMS的服藥依從性研究中，每位患者需要274美元才能完成這項研究[14]，且該方式可以被當作一種干預依從性的方法從而影響結果的準確性。

2.2.2 計藥片法 計藥片法是指計算患者應剩余藥片和實際剩余藥片數(shù)量以確定患者是否按量服用藥物。該方法可看作是另一種形式的MEMS。雖然該方法操作簡單且不需要其他輔助工具，但需要患者記錄每次購買藥物數(shù)量、正確清點剩余藥物，可能的誤差較大。

2.2.3 自我報告法

2.2.3.1 Morisky用藥依從性量表 Morisky用藥依從性量表原用于測量高血壓患者服用降壓藥物的依從性，共4個條目，信度較好[15]。原作者在

4條目量表基礎上發(fā)展得到8條目Morisky用藥依從性量表（MMAS-8），信效度更高，量表的特異度和敏感性也得到了完善[16]。經(jīng)吳凡等[17]翻譯得到了針對RA患者用藥依從性的中文版MMAS-8，

量表Cronbach's α為0.662，采用因子分析法共提取3個公共因子，可解釋總方差的58.846%，信效度較好。

2.2.3.2 19條目風濕病藥物依從性調查問卷（CQR-19） CQR-19是KLERK等[18]在1999年

為了解患者抗風濕藥物治療的依從性而編制的問卷，該問卷信效度良好，應用廣泛。朱桂華等[19]

對CQR-19進行了漢化，重測信度0.994，效標關聯(lián)效度0.63，但沒有說明內部一致性系數(shù)。因CQR-19條目數(shù)相對較多，有研究者簡化CQR-19得到了CQR-5[20]，通過因子分析得到簡化的量表Cronbach's α為0.84，采用因子分析法共提取

2個公共因子，可解釋總方差的50.3%，預測低依從性的敏感性為69%，預測高依從性的特異性為97%。但是，目前尚無漢化版本的CQR-5。

2.2.3.3 用藥依從性視覺模擬評分法（MA-VAS） 劃一條長約100 mm的線段，一端為0，表示“完全不依從”;另一端為100，表示“完全依從”;中間部分表示用藥依從性的不同程度。由患者自評其按時按量服藥情況，并在線段上標出。該方法方便、直觀，且測量得到的結果與MEMS得到的結果呈正相關（r = 0.552，P = 0.01），因此可作為初步篩查依從性的一種方法[21]。

3 RA患者用藥依從性現(xiàn)狀

由于用藥依從性的定義和測量所使用工具的差異，我國用藥依從率為33.9%～55.2%[22-23]，國外為58%～75%[24]，且隨著用藥時間延長而下降[25]。最常被引用的用藥依從性定義為患者的行為符合商定的建議或患者按照臨床醫(yī)生指示服藥的程度[26]，這并不意味著患者需要完全遵守。在大多數(shù)研究中，達到80%的遵守已被視為依從性良好，但盡管如此依從率仍然不高。

4 用藥依從性的影響因素

4.1 人口學因素 研究表明，患者年齡、性別、種族、收入、教育水平均與用藥依從性相關，較年輕、女性、收入低、教育水平不高的人群用藥依從性更差，更不易開始用藥也相對容易停藥[27];但這類因素無法改變，只能作為潛在的篩查條目而不能作為干預手段，對醫(yī)護人員的指導意義較小。

4.2 疾病因素 國外一篇綜述總結發(fā)現(xiàn)，RA患者的病程、疾病活動度、共病情況、藥物劑量、藥物種類、給藥方式也可能與其用藥依從性相關[28]。這提示我們，治療過程中在保證療效的情況下，應盡量減少藥物種類。但相關研究結果不統(tǒng)一，仍需更多高質量的研究驗證。

4.3 社會心理學因素 在眾多因素當中，MORGAN等[29]指出心理因素對改善RA患者用藥依從性尤為重要，特別是藥物治療必要性信念，因為這是一個可改善的因素，為提高用藥依從性帶來了希望。藥物治療必要性信念越強，依從性也越高[30]。藥物治療必要性信念可由藥物信念量表（BMQ）評定得到，這一量表包括2個子量表：必要性量表和關注量表，每個子量表包含5個問題。例如“有時我擔心服用藥物的長期影響”屬于關注量表里的內容，“沒有藥物我的生活是不可能的”來自必要性量表。每個量表的得分越高，表明人們對服藥必要性的信念越強，對服藥的負面影響的擔憂越強。

5 用藥依從性的干預措施

由于患者用藥依從性的個體差異性較大，尚不能用單一的干預措施提高用藥依從性，因此，目前的干預措施并不僅僅針對某一個影響因素。

5.1 教育干預 教育干預旨在提高患者對疾病的認識，包括講解藥物的作用機制和益處、可能存在的不良反應、不依從的后果等促進患者服藥，比如宣傳手冊、臨床宣教等，是目前臨床應用最廣泛的方法。國外一篇總結RA患者用藥依從性干預的綜述回顧了7項教育干預研究發(fā)現(xiàn)，其中僅有3項研究顯示有效[31]，因此，未來仍需更多高質量的隨機對照試驗驗證該方法的有效性。

5.2 行為干預 行為干預是指促進服藥的行為和（或）通過獎勵來加強堅持服用藥物，主要包括提示用藥、特殊包裝和標簽、行為合同、自我監(jiān)控等。CONN等[32]回顧了771項提高服藥依從性的研究后提出，以習慣為重點的干預比標準化干預效果更顯著，關注行為策略的干預比旨在改變知識、信仰或態(tài)度的干預明顯更有效。對于RA患者，行為干預同樣有效。MIEDANY等[33]的一項雙盲隨機對照研究納入了111例被診斷為早期RA的患者，將視覺反饋機制（顯示疾病進展的圖表）添加到

56例干預組對象的管理方案中，患者可以在計算機上觀察其疾病進展，包括自我監(jiān)控疾病活動參數(shù)、共病風險、功能性殘疾和生活質量分值;對照組55例受試者進行常規(guī)疾病管理。結果顯示，干預組用藥依從率高于對照組。

5.3 認知行為干預 認知行為干預通過改變導致患者不依從的思維方式來提高依從性，同時也建立支持依從的行為模式，主要包括障礙管理、認知修正、決策平衡、問題解決和思維重組。認知行為干預是一種從精神病學的研究中得到啟發(fā)的基于動機性訪談的干預[34]。ZWIKKER等[35]開展了一項單中心、單盲的隨機臨床試驗，干預措施為由同一名藥劑師領導進行2次關于用藥的動機性訪談指導小組會議，而對照組會收到有關他們正在使用的抗風濕藥物的宣傳冊，并要求他們仔細閱讀，結果顯示，在改善用藥依從性方面干預組并沒有優(yōu)于對照組。同樣，F(xiàn)ERGUSON等[36]的研究中也得到了接受認知行為干預的RA患者與對照組患者在用藥依從性方面并無顯著性差異的結果。

5.4 多成分干預 多成分干預是指使用多種策略提高依從性的方法，既重視患者對疾病知識的需求，又關注患者服藥行為本身。一項多中心研究顯示，對慢性病患者進行多成分干預，可普遍改善患者用藥依從性[37]。在一項研究對象為RA患者的隨機對照試驗中，對照組患者在基線咨詢時由風濕病學專家給予標準建議，在用藥方面由藥劑師給予標準建議;干預組患者在接受標準建議之外，還會在服用抗風濕藥當天早上收到用藥提醒信息和相關知

識[38]。該研究將教育干預和行為干預相結合，使患者了解RA相關知識，并通過提示用藥的方法進一步提高用藥依從性。

6 小 結

用藥依從性對于所有慢性病的治療都至關重要，但在對待不同的疾病時我們應分析不同的用藥特點，采用針對疾病特點的干預措施改善用藥依從性。橫向來看，我國RA患者用藥依從率相比于國外更低，用藥管理手段更單一，應努力挖掘提高依從性的新模式;縱向來看，RA相較于其他慢性疾病用藥多、用藥方案復雜、用藥調整頻繁，使患者記憶所有用藥較為困難。針對以上特點，應該制定以行為干預為主的干預措施，以提醒患者用藥，結合我國互聯(lián)網(wǎng)發(fā)展迅速的特點，可使用手機醫(yī)療軟件進行用藥依從性的行為干預。國外已經(jīng)不少相關研究可以借鑒，如KUUSALO等[39]利用自動信息系統(tǒng)獲得RA患者自我報告的用藥依從性，并根據(jù)結果進行個性化健康教育;MIEDANY等[40]通過使用電子患者自我報告結局指標系統(tǒng)改進RA患者的治療管理。目前，我國提高用藥依從性的方法仍以傳統(tǒng)的院內健康教育為主，即使在院外進行延續(xù)護理，也和許多宣教相同，只注重知識的傳輸，忽視患者是否按教育內容行動。而且，國內研究部分采用自行設計的問卷評價RA患者的用藥依從性，缺乏信度和效度，影響結果的準確性。

綜上所述，在未來的研究中可以進行用藥依從性的行為干預或多成分干預，重點關注RA患者的藥物治療必要性信念，使用信效度良好的量表評估用藥依從性，來驗證新模式的用藥干預對RA患者用藥依從性的影響。

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收稿日期：2020-10-17;修回日期：2020-11-29