張旭輝 康天 楊英偉 黃蕊 張晶

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)是指由于各種原因?qū)е聡a(chǎn)期窒息引發(fā)的胎兒部分或完全缺氧和腦血流減少或暫停所致的腦損傷，新生兒HIE是導(dǎo)致新生兒死亡和發(fā)生后遺癥的重要原因之一[1]。重組人促紅細(xì)胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhu-EPO)是人體內(nèi)一種可以刺激紅細(xì)胞生成的源性糖蛋白激素[2]，主要用于治療腎功能不全合并的貧血、獲得性免疫缺陷綜合征/艾滋病本身或治療引起的貧血、惡性腫瘤伴發(fā)的貧血及風(fēng)濕病貧血等多種貧血，有研究顯示rhu-EPO對(duì)新生兒HIE有較好的治療作用[3]。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(mouse nerve growth factor,mNGFr)是一種用于傷口快速愈合的神經(jīng)保護(hù)劑，主要從從小鼠頜下腺中提取。有研究顯示mNGFr對(duì)治療新生兒HIE起到重要作用[4]。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)是人體內(nèi)的一種抗氧化金屬酶，其在機(jī)體內(nèi)起到平衡機(jī)體氧化與抗氧化的作用[5]。丙二醛(malondialdehyde，MDA)是人體內(nèi)過(guò)氧化反應(yīng)的產(chǎn)物，臨床上常用SOD與MDA表示新生兒HIE患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)[6]。神經(jīng)行為評(píng)分(neonatal behavioral neurological assessment，NBNA)是臨床對(duì)于神經(jīng)功能評(píng)估最準(zhǔn)確的評(píng)估方式[7]。本研究通過(guò)探討rhu-EPO、mNGFr對(duì)新生兒HIE氧化應(yīng)激反應(yīng)及神經(jīng)功能的影響，為臨床提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年9月至2019年9月石家莊市人民醫(yī)院和河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院就診的90例新生兒HIE患者，其中男47例，女43例；胎齡37～41周，平均胎齡(39.63±2.65)周。按照隨機(jī)數(shù)字法將90例患者分為研究組和對(duì)照組，每組45例。2組患者性別比、年齡和住院時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料情況 n=45

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒組發(fā)布的《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[8]；②發(fā)病后24 h內(nèi)入院；③患兒體重2.5～4.5 kg；④患兒家屬同意患兒參加此本次研究,且簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性心臟病病,慢性腎炎或肝功能不全者；②嚴(yán)重顱內(nèi)出血患者；③胎齡未滿(mǎn)37周的患者。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)治療，包括降低顱內(nèi)壓，糾正酸中毒，1～2 L/min持續(xù)吸氧，控制驚厥，給予中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用rhu-EPO(北京四環(huán)生物制品有限公司，5 000 U/ml)皮下注射，1周3次，每次300 U/kg，2周為1個(gè)療程；給予mNGFr(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠)，臨用前每瓶用2 ml 0.5%氯化鈉注射液溶解、肌內(nèi)注射，30 μg(1瓶)/d，2周為1個(gè)療程。2組患者均治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 預(yù)后情況:根據(jù)《新生兒缺氧缺血性腦病診斷依據(jù)和臨床分度》[9]將患者病情分為輕、中、重度:①輕度：過(guò)度覺(jué)醒狀態(tài)、易激惹、興奮和高度激動(dòng)性(抖動(dòng)、震顫)，擁抱反射活躍。②中度：抑制狀態(tài)、嗜睡或淺昏迷、肌張力低下，驚厥發(fā)作、呼吸暫停和擁抱、吸吮反射減弱。③重度：昏迷狀態(tài)、反射消失、肌張力減弱或消失，驚厥且呈持續(xù)狀態(tài)，或?yàn)槿ゴ竽X僵直狀態(tài)。

1.4.2 氧化應(yīng)激反應(yīng):2組患者治療前、治療后1周、治療后2周晨起抽取空腹靜脈血5 ml，利用離心機(jī)離心5 min，收集血清。SOD采用黃嘌呤氧化酶法測(cè)定；MDA用硫代巴比妥法測(cè)定。試劑盒由同仁化學(xué)研究所提供，操作步驟按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4.3 神經(jīng)行為評(píng)分:采用神經(jīng)行為評(píng)分(NBNA)評(píng)估患者治療前、治療后1周、治療后2周以及治療結(jié)束時(shí)神經(jīng)行為發(fā)育情況，包括擁抱反射、活動(dòng)度、牽拉反應(yīng)等 20 項(xiàng)內(nèi)容，滿(mǎn)分 40 分，分值越高表示患者越健康[8]。

2 結(jié)果

2.1 2組患者氧化應(yīng)激反應(yīng)比較 2組SOD、MDA主體內(nèi)效應(yīng)及主體間效應(yīng)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前，2組SOD、MDA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后1周、2周，研究組SOD明顯高于對(duì)照組，而MDA明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者氧化應(yīng)激反應(yīng)比較

2.2 2組患者治療后病情情況比較 研究組治療后病情為輕度的患者多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；研究組病情為中度、重度的患者少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療后病情情況比較

2.3 2組患者神經(jīng)行為評(píng)分比較 2組NBNA主體內(nèi)效應(yīng)及主體間效應(yīng)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前，2組NBNA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后1周、2周及治療結(jié)束，研究組NBNA明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者BNA評(píng)分比較 n=45,分,

3 討論

新生兒HIE是由于胎兒在圍產(chǎn)期窒息導(dǎo)致的大腦缺氧，從而引發(fā)腦細(xì)胞死亡以及神經(jīng)損傷等一系列癥狀[10]。由于新生兒體內(nèi)各項(xiàng)器官與組織發(fā)育尚不完全，所以HIE患者有較高的死亡率與后遺癥[11]。臨床針對(duì)HIE一般采用降低顱內(nèi)壓，糾正酸中毒，控制驚厥，應(yīng)用中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥[12]。并無(wú)針對(duì)HIE特效藥物，有研究顯示，rhu-EPO對(duì)HIE治療有較好療效，mNGFr對(duì)修復(fù)HIE患者神經(jīng)功能有顯著效果[13]。基于此，本研究探討rhu-EPO、mNGFr對(duì)新生兒HIE氧化應(yīng)激反應(yīng)及神經(jīng)功能的影響，確定rhu-EPO與mNGFr聯(lián)合用藥時(shí)對(duì)患者的影響。

rhu-EPO是人體內(nèi)一種可以刺激紅細(xì)胞生成的源性糖蛋白激素，主要由腎臟生成，其生理機(jī)制是通過(guò)與紅系祖細(xì)胞的表面受體結(jié)合，促進(jìn)骨髓內(nèi)紅系定向干細(xì)胞分化為紅系母細(xì)胞、有核紅細(xì)胞的血紅蛋白合成以及骨髓內(nèi)網(wǎng)織紅細(xì)胞和紅細(xì)胞的釋放。主要用于多種貧血患者，有研究顯示，rhu-EPO還具有神經(jīng)保護(hù)作用[14]。

mNGFr是一種用于傷口快速愈合的神經(jīng)保護(hù)劑，對(duì)于多種神經(jīng)類(lèi)損傷都較好療效，其主要作用有效延緩神經(jīng)細(xì)胞死亡，清除自由基，并為中樞神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，加快神經(jīng)元再生，保護(hù)患兒腦組織。同時(shí)，該藥利于胞體發(fā)育與神經(jīng)元分化，促使神經(jīng)纖維生長(zhǎng)，增加神經(jīng)纖維支配區(qū)域密度，進(jìn)而加快受損細(xì)胞恢復(fù)。其還有不錯(cuò)的抗氧化作用[15]。

SOD是人體內(nèi)的一種抗氧化金屬酶，在機(jī)體內(nèi)起到平衡機(jī)體氧化與抗氧化的作用，還是人體自由基的清潔工，負(fù)責(zé)清除人體的自由基，有研究顯示，當(dāng)人體處于持續(xù)缺氧的情況時(shí)，SOD會(huì)大量與自由基結(jié)合，進(jìn)而血清內(nèi)的SOD水平會(huì)下降，所以SOD可以作為氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要指標(biāo)[16]。MDA是人體內(nèi)過(guò)氧化反應(yīng)的產(chǎn)物，是過(guò)氧化反應(yīng)的最終產(chǎn)物，有研究顯示當(dāng)氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生后，由于代償作用機(jī)體一般會(huì)發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)，過(guò)氧化反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)呈正相關(guān)[17]。本研究結(jié)果顯示研究組治療后病情為輕度的患者多于對(duì)照組，中度、重度的患者少于對(duì)照組(P<0.05)?？芍猺hu-EPO與mNGFr聯(lián)合用藥可以有效治療HIE患者疾病。研究組治療后1周與治療后2周的SOD高于對(duì)照組治療后1周與治療后2周的MDA低于對(duì)照組(P<0.05)；研究組治療后1周、治療后2周與治療結(jié)束的NBNA評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)，可知應(yīng)用rhu-EPO與mNGFr的患者氧化應(yīng)激反應(yīng)及神經(jīng)功能的修復(fù)情況比常規(guī)治療的會(huì)更顯著。與沈德新等[18,19]的研究顯示，rhu-EPO刺激紅細(xì)胞生成，使血紅蛋白數(shù)量增加，增加了機(jī)體供氧量，糾正了機(jī)體缺氧，mNGFr還增強(qiáng)患兒腦組織抗氧化能力，降低腦組織損傷，兩種藥物都有神經(jīng)保護(hù)作用，而rhu-EPO還具有一定的緩解患者缺氧的作用。

綜上所述，rhu-EPO、mNGFr治療可以有效提高患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)功能的發(fā)育，值得臨床應(yīng)用。