楊慧慧 王曉芳 賈友超 臧愛(ài)民

腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells,CSCs)學(xué)說(shuō)是目前腫瘤治療的熱點(diǎn)話題，一些研究者認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞中存在一小部分具有自我更新和分化能力的細(xì)胞，是真正驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生和發(fā)展的“動(dòng)力”，在維持腫瘤的惡性增殖、侵襲、耐藥、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等方面起著決定性的作用[1,2]。腫瘤干細(xì)胞顯示胚胎干細(xì)胞的許多特征，具有高度的致瘤性，并經(jīng)常表現(xiàn)出參與發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)的一個(gè)或多個(gè)高度保守的信號(hào)通路的持續(xù)激活。在白血病、結(jié)直腸癌、腦腫瘤、肺癌、肝癌等多種惡性腫瘤中已成功分離出了腫瘤干細(xì)胞[3]。雖然其在腫瘤組織中數(shù)量極少(<1%),但對(duì)于腫瘤的預(yù)后及治療意義重大，可能成為腫瘤診斷標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)。尋找腫瘤干細(xì)胞特異性標(biāo)志物將為腫瘤起源研究提供新的思路，為靶向腫瘤干細(xì)胞治療提供可能。CD133[4-6]、CD44[6]、ABCG2[7]、LGR5[8,9]、SOX2[10]是目前研究相對(duì)較多的潛在的腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物。MSI1，一種RNA結(jié)合蛋白(RNA-binding proteins，RBPs)，調(diào)節(jié)感覺(jué)器官的不對(duì)稱分裂[11]，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中具有重要作用，后來(lái)被認(rèn)為是神經(jīng)干細(xì)胞的標(biāo)志物。研究顯示，MSI1也表達(dá)于乳腺、胃腸道、皮膚等干細(xì)胞，是干細(xì)胞的一般標(biāo)記[12]。MSI1基因在進(jìn)化上是保守的，在正常組織中只存在于干細(xì)胞，隨著細(xì)胞分化程度越高，表達(dá)量逐漸降低[12]。隨著對(duì)腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物的篩選及研究，發(fā)現(xiàn)MSI1在急性髓系白血病、結(jié)直腸癌、髓母細(xì)胞瘤、肺癌、肝癌、胰腺癌等多種腫瘤中高表達(dá)，并與其耐藥、轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后相關(guān)[13]。MSI1主要調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后的翻譯過(guò)程來(lái)維持干細(xì)胞的未分化狀態(tài)，通過(guò)調(diào)節(jié)Notch，Wnt/β-catenin等信號(hào)通路影響干細(xì)胞細(xì)胞增殖和細(xì)胞命運(yùn)的決定以及腫瘤形成及發(fā)展。對(duì)MSI1在多種腫瘤中的作用及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行研究具有重要意義。

1 MSI1的結(jié)構(gòu)與功能

真核生物RBPs多種多樣，主要參與RNA的生物調(diào)節(jié)和基因表達(dá)調(diào)控，有些調(diào)節(jié)特定的轉(zhuǎn)錄組。在真核生物中，MSI N端含有的2個(gè)保守的RNA識(shí)別結(jié)構(gòu)域(RNA recognition motif，RRM)可參與RNA剪接、轉(zhuǎn)運(yùn)、序列編輯、維持RNA的穩(wěn)定和降解、細(xì)胞內(nèi)定位和翻譯控制等轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控過(guò)程[14]。人類的兩個(gè)相關(guān)基因，MSI1和MSI2，兩者有75%的同源性，均屬于RNA結(jié)合蛋白家族。MSI2主要在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中發(fā)揮重要作用。MSI1基因全長(zhǎng)2 950 bp，位于12q24.1～q24.31，包含15個(gè)外顯子，編碼一種含有2個(gè)tandem的蛋白質(zhì)，主要在實(shí)體腫瘤中影響與干細(xì)胞生理、藥物代謝、細(xì)胞周期、凋亡和DNA合成與修復(fù)有關(guān)的多種功能和途徑。

MSI1維持干細(xì)胞的未分化狀態(tài)：MSI1調(diào)節(jié)TTK69蛋白的翻譯，影響Notch通路從而影響細(xì)胞的感覺(jué)器官的不對(duì)稱分裂過(guò)程[15]。小腸基底隱窩被認(rèn)為是腸道干細(xì)胞的細(xì)胞庫(kù)，MSI1誘導(dǎo)導(dǎo)致Lgr5+隱窩基底柱狀細(xì)胞的擴(kuò)張和增殖增加[16]。Cambuli等[17]構(gòu)建一種小腸上皮特異性高表達(dá)MSI1的小鼠模型，MSI1高表達(dá)后，小腸上皮隱窩細(xì)胞明顯增多，細(xì)胞增殖明顯加快，說(shuō)明MSI1與腫瘤干細(xì)胞相關(guān)。結(jié)腸隱窩干細(xì)胞內(nèi)的突變和擴(kuò)張導(dǎo)致結(jié)腸組織的腫瘤發(fā)生，但誘導(dǎo)MSI1體內(nèi)高表達(dá)并未引起腫瘤產(chǎn)生，意味著MSI1誘導(dǎo)腫瘤產(chǎn)生可能需要更多未知的環(huán)境改變或突變。

MSI1特異性識(shí)別3’非編碼區(qū)(G/A)UnAGU(n=1～3)序列，通過(guò)調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄后翻譯過(guò)程發(fā)揮作用。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中翻譯起始復(fù)合物的形成及 mRNA的循環(huán)化需要eIF4G-PABP相互作用。而MSI1與eIF4G(eukaryotic translation initiation factor 4G)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合PABP[poly(A)binding protein]，抑制了MSI1靶mRNA的翻譯起始，抑制80S核糖體復(fù)合物的形成[18]。已知的MSI1相關(guān)靶mRNA與腫瘤相關(guān)過(guò)程具有顯著相關(guān)性[凋亡(44%)、細(xì)胞周期(24%)、細(xì)胞分化(40%)、細(xì)胞增殖(46%)、細(xì)胞存活(36%)，DNA修復(fù)(7%)][19]。

研究顯示，MSI1高表達(dá)的細(xì)胞有關(guān)細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、細(xì)胞粘附、遷移和雙鏈DNA斷裂修復(fù)的基因表達(dá)異?；钴S。MSI1作用通路涉及廣泛[20]：MSI1 阻斷Numb的翻譯(一種Notch通路的負(fù)性調(diào)節(jié)因子)，抑制Numb的表達(dá)增加細(xì)胞內(nèi)Notch和Notch依賴性基因轉(zhuǎn)錄，通過(guò)增強(qiáng)活化的β-catenin激活Wnt信號(hào)通路后，靶基因如cyclinD1、D2和myc的表達(dá)升高。MSI1還通過(guò)自分泌過(guò)程增加PLF1和減少DKK3，PLF1激活ERK，可能是通過(guò)IGF2R，進(jìn)而抑制GSK3，通過(guò)自身調(diào)節(jié)回路增加Notch和Wnt通路的激活。DKK3表達(dá)減少激活Wnt通路，導(dǎo)致β-catenin的核定位和β-catenin/TCF依賴的靶基因如cyclinD1、D2和PLF1基因的轉(zhuǎn)錄增加，可能還有MSI1基因本身。MSI1還可通過(guò)Wnt途徑直接上調(diào)EGFR的表達(dá)，并通過(guò)NFKB1、C-FOS和C-JUN等介質(zhì)間接上調(diào)EGFR的表達(dá)[21]。PI3K-AKT-m TOR通路是癌癥中最常見的失調(diào)通路之一，MSI1通過(guò)激活A(yù)kt-mTOR信號(hào)通路參與致癌腸道轉(zhuǎn)化。在腸道中，MSI1通過(guò)直接抑制Pten來(lái)激活mTOR信號(hào)[22]，MSI1-Pten-m TOR信號(hào)級(jí)聯(lián)在起源于外胚層和內(nèi)胚層的癌癥中起重要作用，而且MSI1也可以通過(guò)促進(jìn)HER2的活性來(lái)激活mTOR通路，MSI1/TNS3/RhoA-GTP軸是調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞遷移的主要途徑。MSI1還通過(guò)翻譯抑制Tensin3增強(qiáng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞遷移和細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)[23]，MSI1還促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中ICAM1的翻譯和腫瘤的侵襲[24]。表明MSI1/ICAM1軸可能是抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤侵襲的潛在治療靶點(diǎn)。MSI1直接與p21、p27和p53的m RNAs結(jié)合，并禁止檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)劑的翻譯[25]。解除了其對(duì)CDK的抑制作用，促進(jìn)了G0/G1向S期的轉(zhuǎn)化，促進(jìn)細(xì)胞的增殖，表明MSI1也是一種細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑。MSI1沉默通過(guò)細(xì)胞周期阻滯抑制細(xì)胞增殖和腫瘤形成，其中還涉及c-Myc的激活。此外，MSI1激活STAT3信號(hào)，促進(jìn)口腔鱗狀細(xì)胞癌的進(jìn)展，還通過(guò)阻斷Dcx(參與神經(jīng)ST的微管結(jié)合蛋白)，增加Robo3的表達(dá)(參與軸突引導(dǎo)的受體)等影響生物過(guò)程[26]。MSI1復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)更加表明MSI1對(duì)于腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的影響重大。

在體內(nèi)外，MSI1也受到各種信號(hào)分子的調(diào)節(jié)；HuR(一種RNA結(jié)合蛋白)作為MSI1的重要調(diào)節(jié)因子，穩(wěn)定MSI1 mRNA并增加其翻譯。TNC(Tenascin C)通過(guò)激活STAT5，從而增強(qiáng)MSI1的表達(dá)，保護(hù)MSI1依賴的Notch信號(hào)。在結(jié)直腸癌細(xì)胞中，MSI1的表達(dá)還受到Notch3信號(hào)調(diào)控。棉酚是一種天然苯酚，可以中斷MSI1與靶mRNA的結(jié)合，與MSI1蛋白的RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域1(RBD1)結(jié)合，與目標(biāo)競(jìng)爭(zhēng)mRNA。木犀草素是一種黃酮類化合物，與MSI1有較強(qiáng)的直接相互作用。木犀草素處理的U251和U343GBM(膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)細(xì)胞系增殖減少，細(xì)胞生長(zhǎng)受到明顯抑制[13]。一些mirRNA及l(fā)ncRNA也通過(guò)調(diào)節(jié)MSI1影響細(xì)胞生理過(guò)程。Mir-330調(diào)節(jié)胃癌MSI1的表達(dá)，在HCG-27細(xì)胞中，Mir-330的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞增殖抑制和菌落形成。過(guò)表達(dá)miR-330-3p促進(jìn)E-cadherin表達(dá)，抑制N-cadherin、Vimentin 和 Snail的表達(dá)，MSI1作為mir-330-3p在胃癌細(xì)胞中的直接靶基因，與mir-330-3p表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[27]。而Lnc01094通過(guò)抑制mir-330-3p對(duì)MSI1的表達(dá)有正調(diào)控作用[28]。在膠質(zhì)瘤中，MSI1受到miR-137的抑制，共同調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)網(wǎng)絡(luò)[29]。LncRNA LEF1-AS1作為mirRNA-10a-5p調(diào)節(jié)劑，通過(guò)激活A(yù)KT信號(hào)通路，增強(qiáng)MSI1的表達(dá)，促進(jìn)肝細(xì)胞癌細(xì)胞的耐藥[30]。在胃癌組織中，mir-331與MSI1相互影響，mir-331負(fù)調(diào)控MSI1的表達(dá)，而MSI1的上調(diào)減弱了mir-331在胃癌中的抑制作用，mir-761通過(guò)靶向MSI1抑制卵巢癌的增殖和侵襲[31]。一項(xiàng)關(guān)于mirRNA的研究發(fā)現(xiàn)，miR-138、miR-188、miR-342、miR-491和miR-541調(diào)控MSI1的表達(dá)[32]。這些信號(hào)分子對(duì)MSI1的調(diào)節(jié)為靶向MSI1提供更多的可能性。

MSI1通過(guò)多種信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的影響，并受到各種信號(hào)分子的調(diào)節(jié)，但具體機(jī)制并不完全明了，仍需進(jìn)一步關(guān)注及研究。

2 MSI1在多種實(shí)體腫瘤的研究進(jìn)展

2.1 神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤 MSI1高表達(dá)與膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤等腦部腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)[33]。MSI1在膠質(zhì)細(xì)胞瘤中高表達(dá)，并且表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞的惡性程度和增殖活性呈正相關(guān)。MSI1通過(guò)上調(diào)YTHDF1來(lái)促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的癌癥干細(xì)胞特性，同時(shí)MSI1和YTHDF1的升高與神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的生存率下降相關(guān)。因此，MSI1可被認(rèn)為是神經(jīng)膠質(zhì)瘤的不良預(yù)后標(biāo)記[34]。研究顯示MSI1促進(jìn)膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)與激活Notch通路有關(guān)[35]。Lin等[36]發(fā)現(xiàn)MSI1通過(guò)調(diào)節(jié)同源重組修復(fù)、腫瘤侵襲過(guò)程和腫瘤干細(xì)胞特性與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤放射抗性相關(guān)。Rebecca等[37]研究發(fā)現(xiàn)，在膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，MSI1保持腫瘤干細(xì)胞特性，并通過(guò)3’UTR及miRNA依賴的方式抑制CD44的下調(diào)。MSI1轉(zhuǎn)運(yùn)到胞漿中，在那里它招募AGO2，調(diào)節(jié)特定靶mRNA的轉(zhuǎn)錄后表達(dá)，MSI1/AGO2復(fù)合物促進(jìn)膠質(zhì)瘤增殖并增強(qiáng)腫瘤耐藥性[38]。MSI1的表達(dá)與小兒高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)。MSI1被發(fā)現(xiàn)可以促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤對(duì)TMZ和VPA聯(lián)合治療的耐藥性[39]。Baroni等[40]通過(guò)綜合的基因組分析確定，調(diào)控細(xì)胞周期和DNA復(fù)制是神經(jīng)膠質(zhì)瘤中MSI1的核心調(diào)控功能。MSI1通過(guò)兩種機(jī)制來(lái)控制這個(gè)基因網(wǎng)絡(luò)：直接相互作用和由轉(zhuǎn)錄因子E2F2和E2F8介導(dǎo)的間接調(diào)節(jié)；重要的是，MSI1敲低的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)細(xì)胞周期和DNA復(fù)制抑制劑的敏感性增強(qiáng)，因此提出藥物組合策略(MSI1細(xì)胞周期/DNA復(fù)制抑制劑)對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者是可行的治療選擇。這些研究結(jié)果不僅將提高目前對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤生物學(xué)和癌癥干細(xì)胞標(biāo)記的認(rèn)識(shí)，而且可能提供以MSI1為靶點(diǎn)的治療策略，以改善以放化療為主的惡性腫瘤的治療選擇。

MSI1在髓母細(xì)胞瘤中高表達(dá)，并可作為預(yù)后不良的重要指標(biāo)。髓母細(xì)胞瘤MSI1的敲除下調(diào)了Notch通路成員Hes1、Hey2和Notch2的表達(dá)[41]。MSI1作為神經(jīng)干細(xì)胞標(biāo)志物，又在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程起著至關(guān)重要的作用。

2.2 肺癌 肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率及死亡率最高的癌種之一，并且發(fā)病率及死亡率呈逐年上升的趨勢(shì)。Moreira等通過(guò)免疫組化發(fā)現(xiàn)，MSI1在終末細(xì)支氣管呈散在表達(dá)，在小細(xì)胞肺癌中呈彌漫性高表達(dá)，在大細(xì)胞癌中，27%的腫瘤表現(xiàn)為MSI1的彌漫性陽(yáng)性，在其他類型肺癌中均具有不同程度表達(dá)[42]。研究顯示，MSI1能夠通過(guò)AKT信號(hào)通路的調(diào)節(jié)促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的增殖和糖代謝，并介導(dǎo)NSCLC細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，并且MSI1和mir-181a-5p的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)[43]，表明mir-181a-5p可能作為MSI1的一個(gè)靶點(diǎn)參與腫瘤調(diào)控。而MSI1在肺轉(zhuǎn)移瘤中表達(dá)量高于原發(fā)腫瘤，表明MSI1在肺腫瘤轉(zhuǎn)移中可能具有重要作用。在非小細(xì)胞肺癌中，MSI1敲低表現(xiàn)出菌落數(shù)減少，細(xì)胞生長(zhǎng)緩慢，Numb及Notch受到抑制，表明MSI1促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與Wnt及Nocth通路有關(guān)，并且在腫瘤干細(xì)胞樣囊球培養(yǎng)中呈現(xiàn)MSI1高表達(dá)，說(shuō)明MSI1可能成為肺癌腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)志物。

2.3 結(jié)直腸癌 結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤，MSI1在結(jié)直腸癌中過(guò)表達(dá)，并且與結(jié)腸癌的晚期臨床病理變量如晚期臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、晚期腫瘤分期等密切相關(guān)。MSI1表達(dá)及Ki67增殖指數(shù)之間具有明顯的相關(guān)性，表明MSI1與腫瘤增殖具有相關(guān)性。MSI1在III期結(jié)腸癌腫瘤組織樣本中的表達(dá)明顯高于Ⅰ期、Ⅱ期，表明MSI1可能參與腫瘤的轉(zhuǎn)移與侵襲。在結(jié)直腸癌中，MSI1敲低導(dǎo)致Notch1受到抑制，并且p21表達(dá)上調(diào)，表明MSI1在結(jié)直腸癌中的作用與Notch信號(hào)通路及細(xì)胞周期相關(guān)。MSI1負(fù)性調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌細(xì)胞p21cip1，促進(jìn)細(xì)胞周期從G1期到S期的轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，表明MSI1作為一種細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑參與結(jié)直腸癌發(fā)展[44]。CD133與MSI1雙陽(yáng)性表達(dá)的結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶方案化療高度耐藥[45]。而CircRNA 0032833在體內(nèi)通過(guò)miR-125-5p/MSI1軸促進(jìn)了5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑的敏感性[46]。MSI1促進(jìn)CD44+腫瘤干細(xì)胞誘導(dǎo)結(jié)直腸癌的發(fā)生的過(guò)程，引起抗凋亡應(yīng)激顆粒的形成，并增強(qiáng)腫瘤干細(xì)胞的耐藥[47]。表明MSI1對(duì)結(jié)直腸癌耐藥過(guò)程具有重要作用。

2.4 宮頸癌 宮頸癌是女性常見惡性腫瘤，與HPV病毒相關(guān)。Hou等[48]研究發(fā)現(xiàn)，MSI1高表達(dá)在宮頸癌中高表達(dá)，并與宮頸癌不良預(yù)后相關(guān)。Gong等[12]研究顯示，MSI1可能不參與宮頸癌腫瘤發(fā)生，但參與腫瘤進(jìn)展。并且抑制EMT的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)因子，包括Snail、Slug和Zeb1。MSI1還通過(guò)轉(zhuǎn)錄后抑制APC、DKK1和DKK3的表達(dá)，這些均是Wnt信號(hào)的負(fù)調(diào)節(jié)因子。另一方面，MSI1在宮頸癌中調(diào)節(jié)藥物代謝、細(xì)胞周期、DNA合成和修復(fù)穩(wěn)定靶點(diǎn)，如cyclinD1、CDK6和Sox4。MSI1的表達(dá)還下調(diào)了Pten的表達(dá)，AKT通路被激活，凋亡前體蛋白表達(dá)減少，抑制了凋亡的發(fā)生[49]。以上研究說(shuō)明，MSI1在宮頸癌腫瘤中通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt通路、細(xì)胞周期及EMT過(guò)程促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

2.5 乳腺癌 乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的癌癥。Wang等[50]通過(guò)免疫組化顯示，MSI1表達(dá)在68%的原發(fā)腫瘤和100%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中表達(dá)，并與5年生存率相關(guān)。MSI1在CD133+細(xì)胞及干細(xì)胞樣球形腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，并與erb-B2表達(dá)相關(guān)。敲低乳腺癌細(xì)胞中MSI1表達(dá)抑制球形菌落形成，并且降低CD133、erb-B2、pERK、Notch1和ES細(xì)胞標(biāo)記物，增加p21CIP1表達(dá)。表明MSI1在乳腺癌中與erbB和CD133表達(dá)具有極強(qiáng)的相關(guān)性。在乳腺癌細(xì)胞中，mir-125b能夠調(diào)節(jié)MSI1表達(dá)參與腫瘤發(fā)生發(fā)展[51]。MSI1低表達(dá)造成乳腺癌腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物CD44表達(dá)下降，細(xì)胞周期進(jìn)程及增殖受到抑制，并通過(guò)下調(diào)EGFR及DNA修復(fù)相關(guān)蛋白DNA-PKcs降低乳腺癌放療抗性。以上研究表明MSI1可能作為乳腺癌不良預(yù)后指標(biāo)，并為乳腺癌靶向治療提供新的靶點(diǎn)。

2.6 卵巢癌 卵巢癌是一種高發(fā)的惡性腫瘤，威脅女性健康。研究顯示，MSI1在卵巢癌中高表達(dá)，并通過(guò)靶向細(xì)胞周期蛋白P21、P27、P53促進(jìn)細(xì)胞增殖[52]。并且MSI1的高表達(dá)在體內(nèi)外均抑制卵巢癌細(xì)胞的凋亡。MSI1可能作為卵巢癌的獨(dú)立預(yù)后因子，是與臨床生物學(xué)行為和預(yù)后相關(guān)的重要腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物，并且在宮頸癌中，MSI1的表達(dá)與ALDH-1高度一致[52]。MSI1敲低抑制卵巢癌的惡性特性和逆轉(zhuǎn)紫杉醇耐藥。

2.7 肝癌 研究顯示，MSI1在肝細(xì)胞癌組織中的表達(dá)比非腫瘤的癌旁組織高，過(guò)表達(dá)MSI1顯著促進(jìn)其生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞周期。MSI1的過(guò)表達(dá)降低Wnt/β-catenin信號(hào)通路分子APC，增加β-catenin的表達(dá)，表明MSI1在肝細(xì)胞癌中可能通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)通路發(fā)揮作用[53]。臨床病理分析表明，MSI1的上調(diào)與轉(zhuǎn)移潛能和預(yù)后不良有關(guān)，可能有助于維持肝癌細(xì)胞的干細(xì)胞樣特征。原發(fā)性肝癌中，MSI1與CD44的表達(dá)呈正相關(guān)，且MSI1通過(guò)激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路影響癌細(xì)胞的活力、遷移和侵襲能力[54]。

MSI1在其他癌種中的研究也逐漸深入，MSI1在骨肉瘤組織中較癌旁組織明顯升高，敲低MSI1表達(dá)后，骨肉瘤細(xì)胞P21，P27表達(dá)增加，細(xì)胞周期停滯于G0/G1期。表明MSI1調(diào)節(jié)骨肉瘤組織生長(zhǎng)作用于細(xì)胞周期，而不是凋亡[55]。MSI1在胃癌組織及細(xì)胞中高表達(dá)，并與其不良預(yù)后相關(guān)，其表達(dá)與腫瘤生物學(xué)特性的關(guān)系可能取決于患者的年齡。與正常腎細(xì)胞和組織相比，腎癌的MSI1表達(dá)顯著升高，高水平的MSI1與腎癌患者的腫瘤分期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，并在侵襲與轉(zhuǎn)移過(guò)程中具有重要作用[56]。MSI1的表達(dá)與Numb在腦轉(zhuǎn)移中成負(fù)相關(guān)，表明MSI1與Notch信號(hào)通路相關(guān)，并且可能參與腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展。

3 結(jié)論

MSI1作為潛在的腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物，通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后翻譯過(guò)程發(fā)揮作用，維持干細(xì)胞的特性，并在多種腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要作用，是不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，可能作為新的診斷標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)，但具體通路尚需進(jìn)一步研究。