張素娟，韓彥周，李 華，監(jiān)士寧，鄭志清，王麗媛*

(1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院結(jié)核科，河北 保定071000；2.河北省保定市第一中心醫(yī)院呼吸二科，河北 保定071000)

肺結(jié)核是嚴(yán)重危害人類健康的慢性呼吸道傳染病，因傳播途徑易于實(shí)現(xiàn)，目前已成為影響人類健康的全球性公共衛(wèi)生問題[1]。我國(guó)是肺結(jié)核高發(fā)國(guó)家，防控形勢(shì)十分嚴(yán)峻[2]。近年隨抗結(jié)核藥物的廣泛使用，結(jié)核病蔓延趨勢(shì)得到一定控制，但在抗結(jié)核治療過程中，因抗結(jié)核藥物品種多及用藥時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，患者可能會(huì)出現(xiàn)各種不同程度的藥物不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可危及生命。國(guó)內(nèi)報(bào)道顯示，約20%的肺結(jié)核患者因抗結(jié)核治療不良反應(yīng)而停藥或改變最佳治療方案，少部分患者因藥物不良反應(yīng)引起組織器官功能損害甚至死亡[3]。而抗結(jié)核治療不良反應(yīng)會(huì)直接影響肺結(jié)核患者治療依從性，還可導(dǎo)致中斷治療、復(fù)發(fā)及產(chǎn)生耐藥，并增加家庭及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究回顧性分析我院確診并完成規(guī)范化治療的初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者280例的資料，旨在探討抗結(jié)核治療不良反應(yīng)的發(fā)生現(xiàn)狀及其相關(guān)影響因素，以期及早發(fā)現(xiàn)并給予針對(duì)性干預(yù)措施，提高患者治療依從性，減少不良反應(yīng)發(fā)生。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年2月—2019年1月于我院確診并完成規(guī)范化治療的初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者280例，所有患者完成規(guī)范化治療后隨訪至今均無復(fù)發(fā)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且痰涂片檢查陽(yáng)性；②使用標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療的初治患者；③肝腎功能正常；④未伴糖尿病、心臟病、高血壓病、高脂血癥者；⑤無免疫抑制劑應(yīng)用史者；⑥無精神疾病史者；⑦具有咳嗽、低熱、盜汗、乏力等典型癥狀者；⑧臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn):①哺乳期和妊娠期婦女；②心、肝、腎功能不全者；③伴嚴(yán)重胃腸疾病者；④有精神疾病史者；⑤聾啞和智力障礙者；⑥有放化療禁忌證者；⑦患嚴(yán)重心臟病、肝腎疾病、代謝功能紊亂者；⑧有抗高血壓藥、降糖藥、抗高脂血癥藥物、免疫功能抑制劑應(yīng)用史者；⑨臨床資料欠缺者。

1.3治療方法 據(jù)“中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版)”[5]，280例患者均給予2HRZE(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇)/4HR(異煙肼、利福平)方案治療。強(qiáng)化期給予異煙肼300 mg、利福平600 mg，吡嗪酰胺1 500 mg，乙胺丁醇750 mg，每天早晨頓服，為期2個(gè)月；繼續(xù)期給予異煙肼300 mg、利福平600 mg頓服，1次/d，為期4個(gè)月。異煙肼購(gòu)自上海新亞藥業(yè)有限公司(國(guó)藥準(zhǔn)字：H31020343)；利福平購(gòu)自開封制藥(集團(tuán))有限公司(國(guó)藥準(zhǔn)字：H41021799)；吡嗪酰胺購(gòu)自江蘇四環(huán)生物制藥有限公司(國(guó)藥準(zhǔn)字：H32024174)；乙胺丁醇購(gòu)自東北制藥集團(tuán)股份有限公司(國(guó)藥準(zhǔn)字：H21020434)。

1.4研究方法 回顧性分析280例的詳細(xì)病案及隨訪資料，統(tǒng)計(jì)抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間、類型等。然后根據(jù)有無抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生將280例患者分為不良反應(yīng)組和非不良反應(yīng)組，比較2組性別、年齡、體重指數(shù)、職業(yè)、既往病史等一般資料，尋找初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生的影響因素。

1.5抗結(jié)核治療不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn) 據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》，藥物不良反應(yīng)指合格藥物在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)，判斷標(biāo)準(zhǔn)：①用藥與異常表現(xiàn)發(fā)生有無合理時(shí)間關(guān)系；②停藥或減量后異常表現(xiàn)是否減輕或消失；③再次用可疑藥物是否出現(xiàn)同樣異常表現(xiàn)；④異常表現(xiàn)能否用聯(lián)合用藥、結(jié)核病進(jìn)展及其他原因解釋。并分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)等關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，其中將肯定和很可能判定為抗結(jié)核治療不良反應(yīng)[6]。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析尋找初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生的影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1抗結(jié)核治療不良反應(yīng)

2.1.1不良反應(yīng)發(fā)生情況 280例患者共發(fā)生抗結(jié)核治療不良反應(yīng)67例(不良反應(yīng)組)，未發(fā)生213例(非不良反應(yīng)組)，抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生率為23.93%。其中出現(xiàn)1種不良反應(yīng)者60例(89.55%)，出現(xiàn)2種及其以上者7例(10.45%)，出現(xiàn)的抗結(jié)核治療不良反應(yīng)以單一癥狀不良反應(yīng)為主。

2.1.2不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間及類型 抗結(jié)核治療不良反應(yīng)52例(77.61%)出現(xiàn)在強(qiáng)化期內(nèi)(1～8周)，僅15例(22.39%)出現(xiàn)在繼續(xù)期內(nèi)(8周后)，抗結(jié)核治療不良反應(yīng)以強(qiáng)化期發(fā)生率為高。67例不良反應(yīng)類型中以骨關(guān)節(jié)損害、肝功能損害、血液系統(tǒng)異常及胃腸道反應(yīng)為主，發(fā)生率為31.34%、29.85%、29.85%、28.36%。見表1。

表1 67例初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生情況Table 1 Incidence of adverse reactions of anti-tuberculosis treatment in 67 patients with newly-treated smear-positive pulmonary tuberculosis

2.1.3不良反應(yīng)處置 僅1例肝功能損害者給予積極護(hù)肝降酶治療未見好轉(zhuǎn)，暫?？菇Y(jié)核治療，待肝功能恢復(fù)正常后再繼續(xù)抗結(jié)核治療；余患者經(jīng)對(duì)癥治療均堅(jiān)持服藥至療程結(jié)束。

2.2抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生影響因素

2.2.12組觀察指標(biāo)比較 2組年齡、體重指數(shù)、吸煙史、飲酒史、肝病史差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)；2組性別、戶籍、職業(yè)、文化程度、婚姻狀況、月家庭總收入差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組觀察指標(biāo)比較Table 2 Comparison of observation indexes between two groups (例數(shù)，%)

2.2.2多因素Logistic回歸分析 以初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生情況(有=1，無=0)以因變量，以年齡(>60歲=1，≤60歲=0)、體重指數(shù)(<18.5=1，≥18.5=0)、吸煙史(有=1，無=0)、飲酒史(有=1，無=0)、肝病史(有=1，無=0)為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡>60歲、體重指數(shù)<18.5、吸煙史、飲酒史、肝病史是初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of adverse reactions of anti-tuberculosis treatment in patients with newly-treated smear-positive pulmonary tuberculosis

3 討 論

我國(guó)是全球22個(gè)結(jié)核病流行較嚴(yán)重國(guó)家之一，其中肺結(jié)核因感染率及病死率高、發(fā)現(xiàn)率及轉(zhuǎn)診率低的特點(diǎn)，成為嚴(yán)重社會(huì)公共衛(wèi)生問題[7]。肺結(jié)核治療原則為早期、聯(lián)合、規(guī)律適量、全程，這就要求初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者需規(guī)律聯(lián)合抗結(jié)核治療至少半年，本研究納入患者根據(jù)“中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版)”要求，采用2HRZE4HR方案治療，所有患者完成規(guī)范化治療后隨訪至今均無復(fù)發(fā)。但在患者治療過程中可能出現(xiàn)各種不同程度的藥物不良反應(yīng)，不僅影響治療依從性，甚至中斷治療，影響治療效果。本研究選取確診并完成規(guī)范化治療的初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者為研究對(duì)象，分析抗結(jié)核治療不良反應(yīng)的發(fā)生情況，并分析其發(fā)生的相關(guān)影響因素，以利于早期準(zhǔn)確判定抗結(jié)核治療不良反應(yīng)并及時(shí)合理處理，提高治療依從性，減少抗結(jié)核治療中斷率、提高治愈率。

3.1抗結(jié)核治療不良反應(yīng)分析 羅漢杰[8]對(duì)接受抗結(jié)核治療的初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者監(jiān)測(cè)顯示，抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生率為33.47%。Singh等[9]報(bào)道204例正接受抗結(jié)核治療的肺結(jié)核患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生率為45.1%。本研究結(jié)果顯示，抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生率為23.93%(67/280)，說明在初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)較普遍，臨床需加以重視，不良反應(yīng)發(fā)生率較上述文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果稍高，可能原因與藥物不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)、納入病例數(shù)較少且范圍單一、化療方案、觀察方法等有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，抗結(jié)核治療不良反應(yīng)52例(77.61%)出現(xiàn)在強(qiáng)化期內(nèi)(1～8周)，僅15例(22.39%)出現(xiàn)在繼續(xù)期內(nèi)(8周后)，提示抗結(jié)核治療不良反應(yīng)以強(qiáng)化期發(fā)生率為高，臨床應(yīng)對(duì)強(qiáng)化期內(nèi)患者加強(qiáng)抗結(jié)核治療不良反應(yīng)觀察和監(jiān)測(cè)。67例發(fā)生抗結(jié)核治療不良反應(yīng)者以骨關(guān)節(jié)損害、肝功能損害、血液系統(tǒng)異常及胃腸道反應(yīng)為主，發(fā)生率分別為31.34%、29.85%、29.85%、28.36%；且僅出現(xiàn)1種不良反應(yīng)者60例(89.55%)，出現(xiàn)2種及以上者7例(10.45%)，提示出現(xiàn)的抗結(jié)核治療不良反應(yīng)以單一癥狀不良反應(yīng)為主，與鄭智清等[10]研究報(bào)道相符。

3.2影響因素分析 復(fù)習(xí)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生與性別、年齡、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、肝病史、嗜酒、糖尿病等有關(guān)[11-12]，但報(bào)道結(jié)論不一。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡>60歲、體重指數(shù)<18.5、飲酒史、吸煙史、肝病史是其抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

3.2.1年齡與不良反應(yīng) 有學(xué)者研究顯示，老年肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生率為62%，顯著高于青壯年肺結(jié)核患者的抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生率[13]。分析原因?yàn)槔夏攴谓Y(jié)核患者新陳代謝減慢，器官功能減退，機(jī)體抵抗力差、營(yíng)養(yǎng)吸收不良，體內(nèi)蛋白合成與分解明顯差于青壯年患者，且老年患者血液蛋白含量降低，抗結(jié)核藥物代謝能力低，因此抗結(jié)核治療不良反應(yīng)出現(xiàn)率升高。故對(duì)于老年初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者要合理選擇治療方案，必要時(shí)個(gè)體化選擇抗結(jié)核藥物種類及劑量，盡可能降低抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生率，提高治療依從性及患者治愈率。

3.2.2飲酒史與不良反應(yīng) 廖斌等[14]研究指出，飲酒特別是長(zhǎng)期飲酒會(huì)一定程度影響機(jī)體肝臟，發(fā)生一些適應(yīng)性反應(yīng)。酒精能促使微粒體酶P450分泌，其與藥物代謝相關(guān)，可增加毒性中間代謝產(chǎn)物形成。而抗結(jié)核藥物也可影響肝臟，H、R在肝內(nèi)代謝需乙?；D(zhuǎn)移酶形成酰胺化合物，使肝毒性增強(qiáng)。R為肝微粒體酶誘導(dǎo)劑，可促使H代謝加快，毒性增強(qiáng)[15]。故長(zhǎng)期飲酒的肺結(jié)核患者應(yīng)用抗結(jié)核藥物時(shí)會(huì)加重肝臟負(fù)擔(dān)，使得治療相關(guān)不良反應(yīng)尤其是肝功能損害發(fā)生率升高。本研究67例抗結(jié)核治療不良反應(yīng)中肝功能損害發(fā)生率為29.85%，排名第二；且有飲酒史者抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生率高于無飲酒史者，多因素Logistic回歸分析顯示，飲酒史是其發(fā)生危險(xiǎn)因素(P<0.01)。

3.2.3吸煙史與不良反應(yīng) 研究結(jié)果顯示，有吸煙史的肺結(jié)核患者發(fā)生抗結(jié)核治療不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是無吸煙史者的近2倍[16]?？赡茉蚴俏鼰煂?dǎo)致患者呼吸功能受損，免疫功能下降，較易發(fā)生治療相關(guān)不良反應(yīng)，尤其是抗結(jié)核治療連用時(shí)可加重呼吸系統(tǒng)負(fù)擔(dān)，使得治療相關(guān)不良反應(yīng)增多。本研究結(jié)果顯示：有吸煙史者抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生率高于無吸煙史者，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，吸煙史是其發(fā)生危險(xiǎn)因素(P<0.01)。故對(duì)于有長(zhǎng)期吸煙史的初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者在抗結(jié)核治療期間應(yīng)向其解釋吸煙的危害及其與結(jié)核病的關(guān)系，鼓勵(lì)其戒煙，以減少治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，確保足量、全程治療。

3.2.4體重指數(shù)與不良反應(yīng) 體重指數(shù)低的肺結(jié)核患者常伴其他基礎(chǔ)疾病，對(duì)抗結(jié)核藥物的代謝能力較差，易導(dǎo)致治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。研究表明，38.5%～70.9%肺結(jié)核患者同時(shí)合并營(yíng)養(yǎng)不良，使得體重指數(shù)低下，而體重指數(shù)低下者藥物性肝功能異常發(fā)生率是正常者的2.3倍[17]。

3.2.5肝病史與不良反應(yīng) 因抗結(jié)核藥物主要經(jīng)肝臟代謝，故肝功能較差(有肝病史)者的蛋白合成能力下降，機(jī)體抵抗力差，可影響藥物代謝能力，進(jìn)而提高抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，有肝病史者抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生率高于無肝病史者，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，肝病史是其發(fā)生危險(xiǎn)因素(P<0.05)。提示對(duì)于有肝病史的初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者，在予以規(guī)律聯(lián)合抗結(jié)核治療期間，要密切關(guān)注治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，及早發(fā)現(xiàn)并予針對(duì)性干預(yù)措施，以提高治療依從性及治愈率，防止中斷治療。

綜上所述，在初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者規(guī)律抗結(jié)核治療期間，治療相關(guān)不良反應(yīng)時(shí)常發(fā)生，其中以單一癥狀不良反應(yīng)為主，大部分出現(xiàn)在強(qiáng)化期內(nèi)，以骨關(guān)節(jié)損害、肝功能損害、血液系統(tǒng)異常及胃腸道反應(yīng)為主；年齡>60歲、體重指數(shù)<18.5、吸煙史、飲酒史、肝病史是抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素，臨床需密切關(guān)注有上述危險(xiǎn)因素者，減少或防止治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，提高治療依從性并提高治愈率。