郭昆典 林靜芳 洪楨

抗代謝型谷氨酸受體5（metabotropic glutamate receptor 5，mGluR5）腦炎是一種罕見的自身免疫性腦炎，自LANCASTER等[1]2011年首次報告至今，國外僅報告了12例[2-5]。目前國內尚無抗mGluR5腦炎相關報告，本研究首次報告1例我國抗mGluR5腦炎并對其深入分析，以期提高臨床醫(yī)生對該病的認識。

1 臨床資料

1.1 發(fā)病情況 患者，男，32歲，因“精神行為異常 6個月余，再發(fā)2個月”入院。入院6個多月前無明顯誘因出現精神行為異常，表現為幻聽、妄想及攻擊行為，伴記憶力下降。隨后2 d出現發(fā)熱伴頭頂部持續(xù)性脹痛但自行好轉，病程中無意識障礙，無四肢抽搐及大小便失禁，無睡眠障礙，于2019年5月23日求診我院，擬診“病毒性腦炎？自身免疫性腦炎？”，予阿昔洛韋500 mg每8 h 1次，抗病毒治療2周，患者癥狀無明顯好轉。家屬拒絕行自身免疫性腦炎抗體及副瘤性神經綜合征抗體檢測。排除其他病因，予甲強龍 500 mg/d沖擊聯合丙種球蛋白 0.4 g/（kg·d）治療5 d，患者癥狀好轉，出院繼續(xù)口服潑尼松50 mg/d維持治療，并以每周5 mg逐漸減停。2個月前，患者再發(fā)精神行為異常，表現為幻聽、妄想，淡漠、少語，易激惹，記憶力及理解力下降，只能與家人簡單對話，并有入睡困難，無發(fā)熱等，于2019年11月27日再次入院?；颊叻裾J精神病既往史及家族史。

1.2 體格檢查 查體：生命體征平穩(wěn)，體溫36.8℃。神志清楚，時間、地點、人物定向力下降，判斷力、理解力、計算力、記憶力下降，顱神經（-）。四肢肌張力正常，肌力5級。四肢腱反射正常，深淺感覺對稱存在，雙側指鼻及跟膝脛試驗穩(wěn)準，閉目難立征陰性，雙側病理反射陰性。腦膜刺激征陰性。

1.3 輔助檢查 入院后完善三大常規(guī)、血生化、凝血功能、輸血全套、糖化血紅蛋白、風濕免疫全套、免疫固定電泳、炎癥指標、血清G試驗、GM試驗、TORCH全套及毒理學篩查、尿輕鏈均正常，甲狀腺功能：FT31.98 pmol/L（正常值3.60～7.50 pmol/L），FT410.47 pmol/L（正常值 12.0～22.0 pmol/L），rT3 0.76 nmol/L（正常值 0.78～1.38 nmol/L），TgAb 721.3 IU/mL（正常值＜115 IU/L），TPOAb 131.9 IU/mL（正常值＜34 IU/mL），腫瘤標志物：CA15-3 37.8U/mL（正常值＜21 U/mL），CA125 36.80 U/mL（正常值＜35 U/mL），CA72-4 12.58 U/mL（正常值＜6.5 U/mL），烯醇化酶 18.20 ng/mL（正常值＜15 ng/mL）。腦脊液檢查：壓力195 mmHg，潘氏試驗陰性，腦脊液生化：總蛋白 0.5 g/L（正常值 0.15～0.45g/L），葡萄糖 5.72 mmol/L（正常值≤4.40 mmol/L），同步血糖13.04 mmol/L。腦脊液IgG 69.8 mg/L（正常值≤41 mg/L），24 h IgG 合成率 11.556 mg/d（正常值≤5.81 mg/d），氯正常，腦脊液常規(guī)未見異常，腦脊液涂片、結核抗體及結核桿菌DNA均陰性，脫落細胞未查見惡性細胞。MoCA及MMSE評分不能配合。血清和腦脊液自身免疫性腦炎抗體 （歐蒙，細胞轉染免疫熒光法）抗mGluR5-IgG 陽性（血清 1:320，腦脊液 1:3.2，見圖 1），余自身免疫性腦炎抗體（抗 NMDAR、AMPAR1、AMPAR2、LGI1、CASPR2、GABABR、DPPX、LON5、GAD65）及副瘤性神經綜合征抗體 （歐蒙， 細胞轉染免疫熒光法）（Hu、Yo、Ri、Amphiphysin、Ma1、Ma2、CV2、Titin、Recoverin、DNER、SOX1、Zic4、GAD65、PKCγ）均陰性。 頭顱 MRI平掃+增強、腦電圖均正常，甲狀腺及全身淋巴結彩超、胸腹部增強CT及PET-CT均未提示腫瘤性病變，患者拒絕行骨髓穿刺排除血液系統(tǒng)腫瘤可能。

圖1 患者血清（A）及腦脊液（C）抗mGluR5-IgG陽性及陰性對照（B、D）

1.4 診斷、治療與隨訪 入院后予以甲強龍1000 mg/d沖擊聯合丙種球蛋白 0.4 g/（kg·d）治療 5 d，患者未再出現幻覺及行為異常，出院后繼續(xù)口服潑尼松50 mg/d維持治療并每周5 mg逐漸減停，并長期口服免疫抑制劑嗎替麥考酚酯500 mg每天2次預防復發(fā)。2個月后門診復診，患者未再出現幻覺、妄想，定向力、記憶力、判斷力、理解力和計算力較前明顯改善。出院后半年及1年復查頭顱MRI、腦電圖均未見異常，甲狀腺、全身淋巴結彩超及胸、腹增強CT未發(fā)現腫瘤。結合患者出現急性起病的精神行為異常及認知力下降，腦脊液及血清抗mGluR5抗體陽性且對激素及免疫抑制劑治療反應良好，最終確診為抗mGluR5腦炎。

2 討論

1982年，CARR[6]首次報告其罹患邊緣性腦炎和霍奇金淋巴瘤的15歲女兒出現的人格改變和記憶力減退，并稱之為Ophelia綜合征。2011年，LANCASTER等[1]首次證明了抗mGluR5抗體與Ophelia綜合征患者的邊緣性腦炎相關。

抗mGluR5腦炎可發(fā)生在各個年齡段，主要累及青壯年，大部分患者可有前驅癥狀（見表1）。由于mGluR5主要在海馬和杏仁核中表達并在行為學習和記憶中發(fā)揮作用[2]，絕大多數抗mGluR5腦炎患者可出現不同程度的認知障礙，以近記憶力下降多見，并具有突出的精神癥狀。其他臨床表現包括睡眠障礙、癇性發(fā)作、意識水平下降及運動障礙等[4]。本例患者為青年男性，以精神行為異常起病，伴有一過性發(fā)熱和頭痛，復發(fā)后出現入睡困難，神經查體發(fā)現認知力下降，臨床特點與國外文獻報道基本一致。

部分抗mGluR5腦炎患者可伴發(fā)腫瘤，以霍奇金淋巴瘤居多（見表1），且均在腫瘤確診前出現神經精神癥狀，這提示抗mGluR5腦炎可能與腫瘤，特別是霍奇金淋巴瘤關系密切。因此，對抗mGluR5腦炎患者及時行腫瘤篩查尤為關鍵。本例患者雖在多次全身腫瘤篩查中未發(fā)現腫瘤，但考慮到有自身免疫性腦炎患者在長期隨訪中發(fā)現腫瘤的報告[7]，仍需繼續(xù)進行長期隨訪，定期篩查腫瘤。

抗mGluR5腦炎患者的輔助檢查結果缺乏特異性，部分與病毒性腦炎相似（見表1）。絕大多數抗mGluR5腦炎患者腦脊液有核細胞計數增加，部分僅見IgG鞘內合成增加或寡克隆帶陽性。頭顱MRI異常見于部分患者，主要表現為T2/FLAIR序列異常信號，可累及邊緣系統(tǒng)或其他區(qū)域，如丘腦、腦橋、額葉、頂枕部皮質及小腦。此外，部分患者腦電圖出現彌漫性或局灶性慢波，且在兒童患者中與癇性發(fā)作相關[4]。本例患者檢查發(fā)現腦脊液IgG鞘內合成增加，腦脊液有核細胞、腦電圖和頭顱MRI均未見異常。因此，抗mGluR5腦炎的確診有賴抗體的檢測。本例患者血清及腦脊液抗mGluR5-IgG陽性，符合2016年GRAUS等[8]提出的自身免疫性腦炎診斷標準，最終確診為抗mGluR5腦炎。

抗mGluR5腦炎患者對免疫治療反應良好 （見表1），SPATOLA等[4]對11例患者的長期隨訪中有6例獲得完全恢復，5例獲得部分恢復。一線免疫治療（皮質類固醇、靜脈丙種球蛋白、血漿置換）或聯合二線免疫治療（利妥昔單抗）均能有效改善患者癥狀，對于伴發(fā)腫瘤的患者，腫瘤治療也可獲益。盡管抗mGluR5腦炎的確診依賴抗體檢測，但不宜因等待檢測結果而延誤早期治療[8]。本例患者盡管首次發(fā)病時未行自身免疫性腦炎抗體檢測，但首診醫(yī)生在考慮自身免疫性腦炎的可能性后及時予以免疫治療，治療反應良好。

表1 13例抗mGluR5腦炎患者的臨床資料

目前僅有2例抗mGluR5腦炎復發(fā)個案報告，對于復發(fā)的患者，免疫治療仍然有效。由于腦炎復發(fā)可能提示腫瘤的復發(fā)或出現，因此對復發(fā)患者需行腫瘤篩查[4]。本例患者出院3個月后復發(fā)，再次予甲強龍沖擊聯合丙種球蛋白治療后癥狀緩解，出院后口服激素維持治療并加用嗎替麥考酚酯預防復發(fā)，隨訪至今預后良好，未發(fā)現腫瘤。

綜上，臨床上面對急性或亞急性起病，以精神障礙、記憶力下降、睡眠障礙及癇性發(fā)作等為主要癥狀的患者，在排除其他病因后需考慮抗mGluR5腦炎的可能，盡早完善血清及腦脊液抗體檢測并及時予以免疫治療，同時進行全身腫瘤尤其淋巴瘤的篩查。