王環(huán) 洪道俊 朱敏

1 臨床資料

患者男，25歲，因“腹瀉便秘交替、雙下肢無(wú)力2年”于2020年9月17日就診于南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。

患者（III4）于2018年9月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)間斷性大便次數(shù)增多，為稀水樣便，無(wú)膿血、泡沫以及臭味，通常在服用辛辣、油膩及高蛋白時(shí)加重。開(kāi)始時(shí)3～4次/d，之后逐漸發(fā)展為7～8次/d，每個(gè)月發(fā)生數(shù)次不等，持續(xù)數(shù)天到數(shù)周不等。另一方面，有時(shí)出現(xiàn)排便困難及大便干結(jié)，3～4 d排1次大便。曾多次前往消化內(nèi)科行胃腸鏡檢查未見(jiàn)明顯異常，給予對(duì)癥治療后癥狀改善不明顯。幾乎在發(fā)生消化道癥狀的同時(shí)，患者出現(xiàn)雙下肢無(wú)力，并發(fā)現(xiàn)雙下肢萎縮，無(wú)肢體麻木，雙上肢無(wú)受累。2019年2月雙下肢無(wú)力加重，踮腳困難，行走尚穩(wěn)，并出現(xiàn)雙下肢踝關(guān)節(jié)以下麻木、繃緊感，天冷時(shí)加重，有時(shí)頭暈，與體位變化無(wú)關(guān)，無(wú)視物旋轉(zhuǎn)。2020年5月出現(xiàn)行走不穩(wěn)，蹲下站起困難，雙下肢麻木發(fā)展至膝關(guān)水平。病程中無(wú)關(guān)節(jié)疼痛，無(wú)晨僵現(xiàn)象，無(wú)反復(fù)口腔潰瘍，無(wú)出汗異常等癥狀。病程中患者飲食正常，小便排解正常，睡眠基本正常。

既往史及家族史：2017年11月患者出現(xiàn)視物黑點(diǎn)，剛開(kāi)始2～3個(gè)點(diǎn)，之后黑點(diǎn)逐漸增。眼科醫(yī)生診斷雙玻璃體出血，雙增生性玻璃體視網(wǎng)膜病，并發(fā)白內(nèi)障，局麻下先后行雙眼后入路玻璃體切割術(shù)+視網(wǎng)膜切除+視網(wǎng)膜激光術(shù)+白內(nèi)障晶狀體超聲乳化吸出+人工晶體植入+玻璃體腔硅油充填術(shù)。否認(rèn)高血壓及糖尿病等慢性病史。自幼按計(jì)劃進(jìn)行免疫接種，無(wú)特殊藥物史，無(wú)毒物接觸史。祖父（I1）39歲死亡，有腹瀉及消瘦史，具體死因不詳；父親（II3），有眼睛玻璃體渾濁，行手術(shù)治療，后復(fù)發(fā)、失明，47歲時(shí)猝死；姑姑（II4），腹瀉、消瘦以及心前區(qū)疼痛，37歲死亡（圖 1）。

圖1 家系圖 箭頭所示為先證者(III4)，家系內(nèi)祖父(I1)、父親(II3)及姑姑(II4)有胃腸道紊亂病史，父親還有玻璃體混濁史。

體格檢查：體溫 36.2℃，脈搏 96次/min，呼吸 20次/min，血壓85 mmHg/50 mmHg。臥立位血壓測(cè)定：平躺血壓134mmHg/95mmHg，脈搏92次/min；站立1min血壓60mmHg/40 mmHg，脈搏90次/min；站立 3 min 血壓 67 mmHg/41 mmHg，脈搏 91次/min；站立 5 min血壓89 mmHg/57 mmHg，脈搏92次/min，測(cè)量過(guò)程患者無(wú)頭暈、胸悶、心悸、眼前發(fā)黑等癥狀。心律齊，叩診心界不大，各瓣膜區(qū)聽(tīng)診未聞及雜音。頸靜脈無(wú)怒張，皮膚粗糙，皮膚營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)稍差，雙下肢無(wú)水腫。神志清楚，言語(yǔ)流利，高級(jí)皮層功能檢查未見(jiàn)明顯異常。雙側(cè)瞳孔術(shù)后改變，右側(cè)直徑3.5 mm，左側(cè)直徑2.0 mm，對(duì)光反射消失。雙眼瞼閉合力可，雙側(cè)眼球向各個(gè)方向運(yùn)動(dòng)正常，未及復(fù)視和眼球震顫。角膜反射正常，雙側(cè)面部痛溫覺(jué)無(wú)減退。雙側(cè)顳肌、咀嚼肌對(duì)稱有力，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對(duì)稱。懸雍垂居中，雙側(cè)軟腭上抬有力，咽反射存在。雙側(cè)轉(zhuǎn)頸、聳肩對(duì)稱有力。伸舌居中，可見(jiàn)舌體肥大。雙下肢膝關(guān)節(jié)以下肌肉萎縮，特別是足部肌肉萎縮明顯。雙上肢肌力5級(jí)，雙下肢近端肌力4級(jí)，雙踝背伸肌力3級(jí)左右，雙踝趾屈肌力4級(jí)。雙上肢深淺感覺(jué)檢查正常，雙下肢膝關(guān)節(jié)以遠(yuǎn)痛溫覺(jué)減退，音叉震動(dòng)覺(jué)減退。雙上肢腱反射正常，膝反射和踝反射未引出。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)正常，雙上肢輪替運(yùn)動(dòng)正常，跟膝脛試驗(yàn)正常。雙側(cè) Babinski’s征和Chaddock’s征均陰性。腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：血、尿、大便常規(guī)正常，肝腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、心肌酶譜、風(fēng)濕四項(xiàng)、免疫固定蛋白電泳、腫瘤標(biāo)記物、同型半胱氨酸均正常，梅毒抗體、抗HIV抗體陰性。24 h尿微量白蛋白 30.8 mg（正常值 20～30 mg）。心電圖示：竇性心律，極度順鐘向轉(zhuǎn)位。動(dòng)態(tài)心電圖：竇性心律，最小心率 68次/min，最大心率 103次/min，平均心率 84次/min，偶發(fā)房性早搏 6次/全程，偶發(fā)室性早搏10次/全程，檢測(cè)中未見(jiàn)ST-T異常改變，極度順鐘向轉(zhuǎn)位。眼底照相顯示雙眼視盤邊界清，視網(wǎng)膜變薄透見(jiàn)脈絡(luò)膜血管。雙眼超聲提示雙眼玻璃體渾濁聲像。心臟彩超示室間隔厚度15 mm（正常值 6～11 mm），左室壁厚度 15 mm（正常值 6～11 mm），提示左室壁彌漫性增厚，靜息狀態(tài)下室壁運(yùn)動(dòng)未見(jiàn)明顯異常。心臟MRI示室間隔基底段、中段增厚（室間隔最厚約16～17 mm，前壁基底段約 7 mm，下壁基底段約 9 mm），余左室壁厚度正常：乳頭肌增粗，左室側(cè)壁及心尖部肌小梁粗重?？紤]非梗阻性肥厚型心肌病，主要累及室間隔。頭顱MRI平掃+增強(qiáng)未見(jiàn)明顯異常。盆肌+大小腿肌肉MRI示雙小腿肌肉萎縮，比目魚(yú)肌脂肪浸潤(rùn)、水腫樣改變。胸部CT示食管擴(kuò)張，余未見(jiàn)明顯異常。神經(jīng)電圖檢查示雙側(cè)正中神經(jīng)和尺神經(jīng)運(yùn)動(dòng)波幅降低，雙側(cè)腓總神經(jīng)和脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)未引出，雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓淺神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)未引出。針刺肌電圖示雙側(cè)拇短展肌、脛前肌、股四頭肌、右側(cè)肱二頭肌呈神經(jīng)源性損害，左側(cè)肱二頭肌未見(jiàn)異常。皮膚交感反射示雙正中神經(jīng)波幅明顯降低，雙側(cè)脛神經(jīng)未引出。

病理檢查：為明確診斷行左側(cè)腓腸神經(jīng)活檢，腓腸神經(jīng)活檢的蘇木精-伊紅（HE）染色顯示神經(jīng)外衣結(jié)構(gòu)正常，個(gè)別血管壁局灶性增厚（圖2A），未見(jiàn)壞死和炎細(xì)胞浸潤(rùn)，神經(jīng)束衣內(nèi)結(jié)構(gòu)正常，未見(jiàn)水腫和吞噬現(xiàn)象。剛果紅染色顯示增厚血管壁可見(jiàn)剛果紅染色陽(yáng)性沉積（圖2B）。髓鞘堿性蛋白（MBP）免疫組化染色顯示有髓神經(jīng)纖維密度重度下降。神經(jīng)絲蛋白（NF）免疫組化顯示神經(jīng)纖維密度重度下降。甲苯胺藍(lán)半薄染色顯示神經(jīng)束內(nèi)神經(jīng)纖維密度重度下降，僅殘留個(gè)別有髓神經(jīng)纖維，偶見(jiàn)小的神經(jīng)再生簇（圖2C），可見(jiàn)個(gè)別有髓神經(jīng)纖維軸索變性形成的髓球樣結(jié)構(gòu)（圖2D），未見(jiàn)有髓神經(jīng)纖維洋蔥球樣結(jié)構(gòu)，可見(jiàn)毛細(xì)血管基底膜增厚。

圖2 左腓腸神經(jīng)活檢 HE染色顯示神經(jīng)外衣結(jié)構(gòu)正常，血管壁局限性增厚，未見(jiàn)壞死和炎細(xì)胞浸潤(rùn)，神經(jīng)束衣內(nèi)結(jié)構(gòu)正常，未見(jiàn)明顯水腫和吞噬現(xiàn)象（A）。剛果紅染色顯示增厚血管壁可見(jiàn)剛果紅染色陽(yáng)性（B）。甲苯胺藍(lán)半薄染色顯示神經(jīng)束內(nèi)神經(jīng)纖維密度重度下降，僅殘留少量有髓神經(jīng)纖維（C），可見(jiàn)個(gè)別有髓神經(jīng)纖維軸索變性形成的髓球樣結(jié)構(gòu)（D）。

基因檢查：患者血DNA標(biāo)本二代測(cè)序顯示TTR基因2號(hào)外顯子存在一雜合突變c.157T＞G （p.F53V），一代Sanger測(cè)序進(jìn)一步證實(shí)了該位點(diǎn)的存在，該位點(diǎn)為文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道的轉(zhuǎn)甲狀腺素相關(guān)的家族性淀粉樣變性多神經(jīng)?。═ransthyretin-related familial amyloid polyneuropathy，TTR-FAP）相關(guān)突變[1-6]。

治療：確診后給予氯苯唑酸葡胺軟膠囊20 mg，每日1次，目前已經(jīng)服用3個(gè)月，患者訴腹瀉癥狀有好轉(zhuǎn)，體質(zhì)量增加2.5 kg，肢體無(wú)力和麻木癥狀無(wú)明顯改善，但亦無(wú)明顯進(jìn)展，其他身體狀況未有明顯不適。

2 討論

TTR-FAP是由18號(hào)染色體長(zhǎng)臂的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（transthyretin，TTR）基因突變導(dǎo)致的一種常染色體顯性遺傳性疾病，大約每10萬(wàn)人中就有1例[7]，屬于經(jīng)典的神經(jīng)系統(tǒng)罕見(jiàn)病。該病進(jìn)行性發(fā)展，累及多個(gè)系統(tǒng)性，嚴(yán)重危及生命，自然病程約10年。其臨床主要表現(xiàn)為長(zhǎng)度依賴性軸索性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)周圍神經(jīng)病、自主神經(jīng)功能障礙、心肌病，以及眼部和腎臟病變。該患者為青年男性，表現(xiàn)為長(zhǎng)度以來(lái)的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、自主神經(jīng)功能障礙、無(wú)癥狀心肌病，以及復(fù)雜眼病，符合TTR-FAP的臨床表現(xiàn)。病理顯示血管壁可見(jiàn)淀粉樣物質(zhì)沉積，TTR基因上發(fā)現(xiàn)經(jīng)典的c.157T＞G突變，盡管無(wú)法行家系驗(yàn)證，但結(jié)合臨床、病理和基因結(jié)果可以診斷TTR-FAP。

研究顯示TTR-FAR患者出現(xiàn)癥狀和體征的發(fā)病年齡因國(guó)家而異[8]，在我國(guó)為（44.62±13.63）歲，早于美國(guó)的59.6歲和瑞典的（56.7±13.2）歲，而晚于葡萄牙的（42.8±15.0）歲，土耳其的（40.4±13.9）歲和巴西的 32.5 歲[9]。 因此國(guó)際上以50歲為界，分為晚發(fā)型和早發(fā)型，我國(guó)以早發(fā)型（60.4%）多見(jiàn)[9]，本例患者神經(jīng)系統(tǒng)就診時(shí)間為 23歲，實(shí)際上22歲出現(xiàn)以眼部為首發(fā)癥狀，因此該例患者屬于早發(fā)型 TTR-FAP。

TTR-FAP患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要包括感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性周圍神經(jīng)病、腕管綜合征、自主神經(jīng)病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淀粉樣變性，而神經(jīng)系統(tǒng)外病變常包括心肌病、胃腸道功能紊亂、腎病、玻璃體混濁、青光眼、聽(tīng)力下降等[5]。我國(guó) TTRFAP的主要臨床為軸索性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)周圍神經(jīng)病變伴隨自主神經(jīng)功能障礙（84.6%），累及臟器包括心肌?。?5.2%）、玻璃體混濁（25.3%）、腎功能衰竭（5.6%）和腦膜受累（2.5%）[9]。其中胃腸道功能紊亂被認(rèn)為與自主神經(jīng)病變密切相關(guān)，是TTR-FAP一種常見(jiàn)而嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，56%～69%的患者報(bào)告了胃腸道功能紊亂，24.3%的患者表現(xiàn)為腹瀉、便秘交替進(jìn)行，其中早發(fā)型明顯多于晚發(fā)型，嚴(yán)重影響患者正常生活，并且與患者死亡有很大關(guān)系[10]。胃腸道紊亂是很多TTR-FAP患者的首發(fā)癥狀，很多患者同該例患者一樣因?yàn)槲改c道癥狀而反復(fù)至消化內(nèi)科就診，因臨床醫(yī)生對(duì)于該病認(rèn)識(shí)不夠而導(dǎo)致延誤診斷，應(yīng)提高醫(yī)生對(duì)于該疾病的認(rèn)識(shí)。

患者的臨床表現(xiàn)與突變位點(diǎn)，以及基因修飾和環(huán)境等因素有關(guān)，如Val30Met主要表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病變，Val122Ile 主要表現(xiàn)晚發(fā)型心肌病[11]，Leu58His、Ile84Ser和Tyr114His則表現(xiàn)為腕管綜合征[12]，而Ala97Ser表現(xiàn)為晚發(fā)型周圍神經(jīng)病和自主神經(jīng)功能障礙，其中有接近一半以腕管為首發(fā)癥狀[13]。該例患者的基因突變已有報(bào)告，這報(bào)道患者以男性為主，發(fā)病年齡在47～64歲之間，平均55.2歲，其中除1例外，均為晚發(fā)型，臨床均以多發(fā)性神經(jīng)病，心臟病變和自主神經(jīng)功能障礙[1-6]，本例患者癥狀與文獻(xiàn)報(bào)告一致，但發(fā)病年齡明顯偏小，且發(fā)病的家系成員似乎也都屬于早發(fā)型，提示該家系內(nèi)存在疾病修飾基因或者家庭環(huán)境因素等影響。

周圍神經(jīng)神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為對(duì)稱性雙下肢肌無(wú)力、肌萎縮以及腱反射減退或者消失，主要與慢性格林巴利相鑒別[14]。電生理特點(diǎn)為波幅降低的軸索性改變，然而部分患者電生理表現(xiàn)為傳導(dǎo)速度減慢和遠(yuǎn)端潛伏期延長(zhǎng)，提示脫髓鞘，故脫髓鞘特點(diǎn)不能排除TTR-FAP[15]。日本學(xué)者以Val30Met突變點(diǎn)為主線進(jìn)行總結(jié)，如進(jìn)行性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)多神經(jīng)病變和≥1個(gè)紅旗征和癥狀（如家族史、自主神經(jīng)功能障礙、心臟受累、腕管綜合征、胃腸道紊亂、原因不明的體重減輕、免疫治療抵抗）提示TTR-FAP可能[16]，需進(jìn)一步行TTR基因檢測(cè)。

TTR主要由肝臟產(chǎn)生，其次是脈絡(luò)叢和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，以同源四聚體的形式存在，主要參與甲狀腺素和視黃醛的轉(zhuǎn)運(yùn)。TTR基因突變可導(dǎo)致TTR四聚體穩(wěn)定性下降，形成錯(cuò)誤的折疊單體，組裝成β結(jié)構(gòu)纖維，進(jìn)而形成淀粉樣蛋白沉積在全身的各個(gè)器官，導(dǎo)致全身器官功能障礙[17]。目前全世界范圍內(nèi)已經(jīng)報(bào)告了120多個(gè)TTR突變，常見(jiàn)的突變類型有 Val30Met、Glu89Gln、Val122Ile， 其中Val30Met是最常見(jiàn)的突變類型，約占所有突變類型的73%[18-19]。突變的類型具有地域分布特點(diǎn)，如Val30Met主要分布在葡萄牙、瑞典和日本；Val122Ile主要在非洲裔美國(guó)人中；Thr60Ala在英國(guó)最常見(jiàn)[13]；而在中國(guó)則是Ala97Ser最常見(jiàn)，其次為 Val30Met和 Val30Ala[9]；而我們報(bào)告的Phe33Val則在波蘭最常見(jiàn)[1]。

目前TTR-FAP的治療方法有肝移植、TTR穩(wěn)定劑（氯苯唑酸和二氟尼柳）、反義核苷酸（伊諾特森）、RNA干擾劑（帕西蘭）和對(duì)癥治療。肝移植是治療該疾病的最有效方法，特別是在Val30Met突變中[20]，但由于肝源、感染和費(fèi)用等限制，肝移植治療該疾病在我國(guó)未被推廣。而且肝移植后，不能阻止心臟、眼部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的發(fā)展，如有心臟受累，一般不建議行肝移植[21]。目前應(yīng)用較多是TTR穩(wěn)定劑，二氟尼柳在我國(guó)未批準(zhǔn)治療TTR-FAP，國(guó)外部分國(guó)家已獲批。本例患者在基因診斷后予以氯苯唑酸治療，因心臟已有病變，未建議行肝移植治療，隨訪患者癥狀未進(jìn)一步惡化，需進(jìn)一步觀察療效。伊諾特森和帕西蘭用于1期和2期患者。對(duì)癥治療主要針對(duì)于胃腸道功能紊亂，治療惡心、嘔吐，可予以多巴胺受體拮抗劑如甲氧普胺和多潘立酮，胃受體激動(dòng)劑（如紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素）；治療便秘可予以膳食纖維和聚乙二醇；腹瀉與便秘可予以間斷5～7 d的抗生素如環(huán)丙沙星、四環(huán)素、甲硝唑和利福昔明；持續(xù)性腹瀉，可予以消膽胺、奧曲肽以及低脂飲食等[7]。

3 點(diǎn)評(píng)

TTR-FAP是多系統(tǒng)疾病，涉及神經(jīng)內(nèi)科、消化內(nèi)科、眼科以及心內(nèi)科等多個(gè)學(xué)科，它可以以任何一個(gè)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)為首發(fā)而至相關(guān)科室就診，如果該科室的醫(yī)生對(duì)該疾病不認(rèn)識(shí)，容易導(dǎo)致誤診及漏診，而影響患者的治療，各科室醫(yī)生需提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，各科醫(yī)生相互協(xié)作。

隨著?？苹潭仍絹?lái)越高，特別是?？苼唽I(yè)的發(fā)展，很多臨床醫(yī)生對(duì)亞專業(yè)內(nèi)的知識(shí)認(rèn)識(shí)很深刻，但是常常漏診其他系統(tǒng)疾病，也常常忽略患者就診主訴和其他系統(tǒng)疾病之間是否存在內(nèi)在聯(lián)系。TTR-FAP就是一個(gè)非常經(jīng)典例子，盡管幾乎所有的患者最后都會(huì)出現(xiàn)“周圍神經(jīng)病、胃腸道功能紊亂、肥厚性心肌病”三聯(lián)征，但是不同的個(gè)體在疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，存在顯著的異質(zhì)性。如果沒(méi)有追根究底的精神，很多患者會(huì)被誤診和漏診，導(dǎo)致錯(cuò)過(guò)最佳干預(yù)窗口。我們?cè)谇皫灼诒究瘓?bào)告的Fabry病和TTR-FAP存在很多的類似[22]，F(xiàn)abry病患者也可以表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病、心肌病、腎臟病變、眼病、胃腸道功能紊亂等多系統(tǒng)受累，其致病機(jī)制也是因?yàn)楫惓Ｎ镔|(zhì)沉積在各個(gè)組織器官，導(dǎo)致多系統(tǒng)病變。因此，作為一名合格的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生，時(shí)刻警惕并理清其他系統(tǒng)病變，既是對(duì)醫(yī)生的基本要求，也是為一些疑難罕見(jiàn)病打開(kāi)一扇窗戶的契機(jī)。