楊婷婷 李丹丹 李紅 張龍 楊振海 張軼凡 朱春燕

自閉癥譜系障礙 （autism spectrum disorder，ASD）是兒童中常見(jiàn)的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。該疾病病因不明且無(wú)法治愈，是影響兒童健康的嚴(yán)重公共問(wèn)題之一。經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一種無(wú)創(chuàng)性物理治療技術(shù)[1]，能顯著改善ASD的核心癥狀[2-3]。既往TMS研究的刺激靶點(diǎn)主要集中在背外側(cè)前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）[4-6]。 而 ASD 的核心癥狀是社會(huì)交往缺陷，與社會(huì)交往缺陷相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)是顳上溝（superior temporal sulcus， STS）[7-8]，以STS為靶點(diǎn)對(duì)ASD患者進(jìn)行TMS治療是否有效目前尚缺乏研究。間斷性θ爆發(fā)式磁刺激（intermittent theta burst stimulation，iTBS）是一種間歇性重復(fù)爆發(fā)叢刺激，療效可能優(yōu)于常規(guī)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive TMS，rTMS）[1，9]。 基于此，本研究以右側(cè)STS為靶點(diǎn)，采用iTBS干預(yù)ASD兒童，旨在為ASD臨床治療提供更可行的方案。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2019年5月至2020年9月，從合肥市三家大型康復(fù)機(jī)構(gòu)招募ASD兒童。入組標(biāo)準(zhǔn)：①由高級(jí)職稱(chēng)以上精神科醫(yī)生診斷，符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版》ASD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②5～12歲；③右利手；④能夠配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有其他精神疾病史（如抑郁癥、強(qiáng)迫癥等）；②使用其他治療（如藥物、針灸等）；③有腦外傷史或癲癇發(fā)作史。共入組31例患者，根據(jù)兒童及其撫養(yǎng)人意愿分為研究組17例和對(duì)照組14例。

本研究獲得安徽醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。ASD兒童主要撫養(yǎng)人均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

1.2.1 康復(fù)訓(xùn)練 兩組均進(jìn)行常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練，包括語(yǔ)言訓(xùn)練、感覺(jué)統(tǒng)合訓(xùn)練、音樂(lè)治療和社交訓(xùn)練。每天 80～120 min，每周 5 d，共 4 周。

1.2.2 TMS治療 研究組在常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練的基礎(chǔ)上以STS為靶點(diǎn)進(jìn)行TMS治療。Rapid2經(jīng)顱磁刺激儀（英國(guó) Magstim公司），選用“8”字型線(xiàn)圈，應(yīng)用荷蘭ANT Neuro公司的visors2型導(dǎo)航系統(tǒng)，該系統(tǒng)可通過(guò)紅外照相系統(tǒng)實(shí)時(shí)探測(cè)患者頭部靶點(diǎn)和線(xiàn)圈位置。在患兒磁共振圖像中以MNI坐標(biāo)（x=50.5，y=-57.1，z=7.9）為中心點(diǎn)，半徑為 10 mm，構(gòu)建一個(gè)球體，此區(qū)域?yàn)榇碳ぐ悬c(diǎn)。TMS刺激模式為高頻iTBS，參數(shù)：刺激強(qiáng)度為70%靜息運(yùn)動(dòng)閾值，叢內(nèi)頻率為50 Hz，叢間頻率為5 Hz，連續(xù)2 s的叢刺激后休息8 s，共刺激600個(gè)脈沖，總時(shí)間為190 s。每次刺激間隔15 min，每天需完成3次iTBS，共1800次脈沖。持續(xù)治療28 d。

1.3 療效評(píng)估 由1名受過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生，于治療前后指導(dǎo)ASD患兒父母或與患兒共同生活達(dá)4周以上的其他撫養(yǎng)人使用自閉癥兒童行為檢查表（autism behavior checklist，ABC）進(jìn)行癥狀評(píng)估。ABC量表適用于8個(gè)月至28歲ASD患兒，評(píng)估其社交和語(yǔ)言等核心癥狀。該量表包括感覺(jué)、交往、運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言和生活自理能力等5個(gè)分量表，共57項(xiàng)條目，每條目采用1～4級(jí)評(píng)分，量表評(píng)分越高表明自閉癥狀越嚴(yán)重。治療過(guò)程中對(duì)患兒的不良反應(yīng)情況進(jìn)行記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0分析數(shù)據(jù)。對(duì)ABC評(píng)分進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析，再進(jìn)行簡(jiǎn)單效應(yīng)分析，兩組間同時(shí)點(diǎn)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究組中男15例，女2例，年齡5～12歲，平均（8.15±1.78）歲。 對(duì)照組中男 11例，女3 例，年齡 5～12 歲，平均（9.43±2.38）歲。 兩組兒童性別和年齡的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 治療前后ABC量表評(píng)分 重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示，ABC量表總分時(shí)間和組別交互效應(yīng)（F=7.51，P=0.01）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，時(shí)間主效應(yīng)（F=3.36，P=0.77）和組別主效應(yīng)（F=1.70，P=0.20）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各分量表中，感覺(jué)分量表組別主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.59，P=0.02），時(shí)間主效應(yīng)、時(shí)間和組別交互效應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；交往分量表組別主效應(yīng)（F=5.52，P=0.03）和時(shí)間組別交互效應(yīng)（F=5.60，P=0.03）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，時(shí)間主效應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；運(yùn)動(dòng)分量表時(shí)間和組別交互效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=7.60，P=0.01），時(shí)間主效應(yīng)和組別主效應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；語(yǔ)言分量表和生活自理分量表的時(shí)間主效應(yīng)、組別主效應(yīng)及其交互效應(yīng)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

治療前兩組ABC總分和感覺(jué)、交往、運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、生活自理分量表比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 治療后研究組總分（t=2.16，P=0.04）和交往分量表得分（t=3.26，P＜0.01）低于對(duì)照組。治療后研究組總分（t=6.91，P＜0.01）和交往（t=2.30，P=0.03）、運(yùn)動(dòng)（t=2.26，P=0.04）得分較治療前降低；對(duì)照組與治療前相比ABC總分和分量表得分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。 見(jiàn)表 1。

表1 兩組ASD患兒治療前后ABC評(píng)分

2.3 不良反應(yīng) 治療過(guò)程中研究組無(wú)嚴(yán)重不良事件，無(wú)癲癇發(fā)作，1例患兒出現(xiàn)輕微頭疼，治療后期癥狀消失，有2例出現(xiàn)短暫興奮，隨著治療次數(shù)增加而恢復(fù)平穩(wěn)。

3 討論

本研究顯示，治療后研究組ABC量表總分和交往、運(yùn)動(dòng)分量表分降低，可能說(shuō)明iTBS治療后患者社交障礙等核心癥狀得到改善。與既往研究結(jié)果不一致的是，Ni等[7，10]未發(fā)現(xiàn) iTBS刺激雙側(cè)STS能顯著提高ASD患者社交溝通能力?？赡茉蚴窍惹把芯恐委煹拇螖?shù)較少，分別為1周（共7次）和4周（每周2次，共8次），短期iTBS可能效果并不顯著。而本研究通過(guò)連續(xù)4周iTBS治療發(fā)現(xiàn)ASD患兒的社交障礙等核心癥狀有所改善，但樣本量太小且未使用盲法，結(jié)果仍需驗(yàn)證。

治療靶點(diǎn)選擇是影響療效的重要因素。STS，尤其是右側(cè)STS，是分析個(gè)體生物運(yùn)動(dòng)、聲音識(shí)別和面部表情等社交知覺(jué)的主要感知區(qū)域[11-12]。MRI研究表明，ASD兒童的STS組織灌注不足、代謝降低、與周?chē)X區(qū)連通性顯著降低[13-14]。在參與社交任務(wù)時(shí)，正常被試的STS顯著激活，而ASD患者的STS較少激活或不激活[15-16]。因此本研究選擇右側(cè)STS為靶點(diǎn)。既往以DLPFC為靶點(diǎn)的研究表明TMS能顯著改善ASD患者刻板、多動(dòng)等行為[17-18]，但在改善社交能力方面可能不具有優(yōu)勢(shì)。而本研究初步證明STS可能是iTBS改善ASD社交能力的重要靶點(diǎn)，為ASD治療提供了新思路。

刺激模式和頻率也是影響TMS療效的重要變量。既往研究證明rTMS治療ASD兒童具有一定效果[19-20]，而最近臨床研究表明相比于rTMS，iTBS治療持續(xù)時(shí)間短，效率更高[21-22]，因此本研究采用的刺激模式為iTBS。研究表明ASD兒童STS腦區(qū)連通性不足[13-14]，高頻TMS能增強(qiáng)腦組織之間的連通性，產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用[23]，CAIO等[24]的研究證明高頻iTBS能顯著改善ASD兒童的核心癥狀。根據(jù)上述理論，本研究選擇高頻iTBS。

本研究中對(duì)照組經(jīng)康復(fù)訓(xùn)練后癥狀變化不明顯。既往研究表明ASD患者進(jìn)行傳統(tǒng)康復(fù)訓(xùn)練6個(gè)月，其社交、語(yǔ)言等相關(guān)癥狀有所改善[17]。出現(xiàn)不一致結(jié)果主要原因是本研究治療時(shí)間較短，而康復(fù)訓(xùn)練需要較長(zhǎng)的時(shí)間才能見(jiàn)效。

綜上所述，本研究結(jié)果提示STS可能是iTBS治療ASD的重要靶點(diǎn)，為ASD的臨床研究提供了理論依據(jù)和實(shí)踐基礎(chǔ)。但本研究還存在一些不足：樣本量有限，且研究對(duì)象多為男性，需平衡性別差異；缺乏隨訪(fǎng)，未能評(píng)估遠(yuǎn)期療效；分組不隨機(jī)，未使用單盲或雙盲設(shè)計(jì)，結(jié)果可能存在偏倚。故而在今后的研究中，應(yīng)擴(kuò)大樣本量，采用隨機(jī)對(duì)照雙盲研究設(shè)計(jì)，并可結(jié)合多模態(tài)磁共振技術(shù)，進(jìn)一步探索TMS作用于STS對(duì)ASD患者癥狀的改善作用。