龍健 歐陽瑤

(1遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸一科，貴州 遵義 563000；2遵義市第五人民醫(yī)院)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)由于其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制及對全身各器官、各系統(tǒng)的影響，成為一種多病并存的疾病〔1，2〕。COPD的共患疾病有心血管疾病、骨質(zhì)疏松、焦慮與抑郁、肺癌、代謝綜合征和糖尿病、胃食管反流性疾病、支氣管擴(kuò)張及阻塞性睡眠呼吸暫停等。在這些共患疾病當(dāng)中，一些共病獨立于COPD出現(xiàn)，而另一些則與COPD有緊密關(guān)聯(lián)。抑郁、焦慮則是COPD最為常見且易被忽視的共病。抑郁、焦慮對COPD的影響主要表現(xiàn)為使患者的依從性下降，急性加重的次數(shù)增多、住院頻率增加，并降低患者的運動耐力及生活質(zhì)量，導(dǎo)致死亡率增加。

1 炎癥細(xì)胞因子與COPD

COPD合并抑郁、焦慮是否與COPD的系統(tǒng)性炎癥有關(guān)聯(lián)？炎癥在COPD的發(fā)病當(dāng)中貫穿始終〔3〕，暴露在香煙、煙霧和污染的環(huán)境中，呼吸道上皮細(xì)胞及表面的巨噬細(xì)胞被激活，釋放趨化介質(zhì)，吸引血液循環(huán)中的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞進(jìn)入肺部，這些細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，可分泌包括細(xì)胞因子、生長因子、趨化因子在內(nèi)的多種促炎介質(zhì)〔4〕。這些與炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子通過復(fù)雜的細(xì)胞間信號網(wǎng)絡(luò)，參與COPD的氣道炎癥〔5〕。炎癥介質(zhì)除了促進(jìn)COPD的炎癥發(fā)生、細(xì)胞損傷和凋亡〔6〕，是否在COPD合并抑郁焦慮中起著重要作用？

2 炎癥細(xì)胞因子和抑郁焦慮

炎癥可能代表一種常見疾病機(jī)制已經(jīng)擴(kuò)展到包括抑郁癥在內(nèi)的神經(jīng)精神疾病〔7〕。研究表明，炎癥標(biāo)志物不僅在抑郁癥患者亞群中升高，而且在其他神經(jīng)精神疾病如焦慮癥及精神分裂癥的患者中也升高〔8，9〕?？茖W(xué)家們推測抑郁、焦慮患者長期面臨的心理社會壓力可激活免疫系統(tǒng)，促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的釋放〔10～16〕。長期暴露于社會心理壓力下，是人類發(fā)展為抑郁癥最可靠預(yù)測因素之一，在許多動物實驗中已得到證實〔17〕。對于以全身系統(tǒng)性炎癥為特點的COPD來說，出現(xiàn)抑郁、焦慮與體內(nèi)的炎癥因子是否有關(guān)聯(lián)，或者可以這樣說，體內(nèi)的炎癥因子在COPD合并抑郁、焦慮中是否起著關(guān)鍵作用？研究發(fā)現(xiàn)，炎癥細(xì)胞因子可以進(jìn)入大腦，并影響神經(jīng)遞質(zhì)的代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌功能和神經(jīng)可塑性〔13，18〕。

2.1炎癥細(xì)胞因子進(jìn)入大腦的途徑

2.1.1體液途徑 細(xì)胞因子通過血腦屏障的滲漏區(qū)域，透過腦室間的有孔毛細(xì)血管與血腦屏障上的飽和轉(zhuǎn)運分子結(jié)合。

2.1.2神經(jīng)途徑 與周圍傳出神經(jīng)纖維(如迷走神經(jīng))相關(guān)的細(xì)胞因子受體結(jié)合，然后將細(xì)胞因子信號傳遞到相關(guān)的大腦區(qū)域(孤束核及下丘腦)。

2.1.3細(xì)胞途徑 活化的免疫細(xì)胞(通常是單核細(xì)胞)向腦血管和腦實質(zhì)的轉(zhuǎn)運〔13，17，19〕。并激活神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞(相當(dāng)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞)、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元及內(nèi)皮細(xì)胞并產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，表達(dá)多種細(xì)胞因子受體，在炎癥之外作為神經(jīng)調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)神經(jīng)的傳遞和可塑性〔20，21〕。

2.2炎癥細(xì)胞因子影響大腦的方式 進(jìn)入大腦的炎癥細(xì)胞因子，科學(xué)家們認(rèn)為可能通過以下方式影響大腦，從而導(dǎo)致抑郁、焦慮。

2.2.1炎性細(xì)胞因子對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝的影響 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的濃度、代謝及受體的改變，對大腦情緒的影響被認(rèn)為是抑郁及焦慮的重要發(fā)病機(jī)制〔22〕。炎癥和炎癥因子對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺(HT)、多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)及對興奮性氨基酸谷氨酸的影響已受到越來越多的關(guān)注〔16〕。炎癥細(xì)胞因子可以通過多種途徑導(dǎo)致單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的突觸可用性降低，這是抑郁癥的病理生理的主要機(jī)制〔23〕。在一些動物實驗中，炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)-1和腫瘤壞死因子(TNF)-α通過激活p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)顯著增加大鼠腦突觸體中的5-HT的再攝取，導(dǎo)致5-HT的突觸間隙分泌減少和實驗動物的抑郁樣行為〔24〕。絲裂原活化蛋白激酶通路，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)增加5-HT和DA及NE的膜轉(zhuǎn)運蛋白的活性〔24～26〕。臨床上使用5-HT再攝取抑制劑高效而選擇性地抑制5-HT的攝取和利用來達(dá)到治療目的。此外，細(xì)胞因子也被證明影響DA的合成〔7〕。給大鼠肌肉注射干擾素-α，可降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)DA的濃度〔27〕。細(xì)胞因子通過對大腦神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和再攝取的影響，誘導(dǎo)類似抑郁、焦慮樣行為的發(fā)生〔28〕。

2.2.2細(xì)胞因子對神經(jīng)可塑性的影響 炎性細(xì)胞因子如IL-1、IL-6和TNF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中具有復(fù)雜的功能。在外周，這些細(xì)胞因子的產(chǎn)生者主要是活化的巨噬細(xì)胞及T、B淋巴細(xì)胞；在CNS，主要是激活的小膠質(zhì)細(xì)胞，這些細(xì)胞因子的相互關(guān)聯(lián)，可以導(dǎo)致包括減弱對神經(jīng)的營養(yǎng)支持，使神經(jīng)發(fā)生減少，從而誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞(星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞)凋亡〔29～43〕。炎癥誘導(dǎo)的細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)的釋放可增加谷氨酸的釋放，同時減少谷氨酸的攝取。谷氨酸是CNS的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，也是一種能殺死神經(jīng)細(xì)胞的強(qiáng)效神經(jīng)毒素，谷氨酸可通過谷氨酸攝取的機(jī)制損害神經(jīng)細(xì)胞〔34，36，37，41，44，45〕。此外，TNF-α和IL-1等細(xì)胞因子可誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞釋放活性氧和氮，損傷神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞〔35，36，39，41～43，46，47〕。在大腦內(nèi)存在著大量的填充于神經(jīng)元和血管之間的星形膠質(zhì)細(xì)胞，它們和神經(jīng)元緊密連接并為神經(jīng)元輸送營養(yǎng)物質(zhì)和排除代謝產(chǎn)物。細(xì)胞因子誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡勢必會減少對神經(jīng)元的營養(yǎng)支持及代謝產(chǎn)物的排出，影響神經(jīng)的可塑性。

2.2.3細(xì)胞因子對下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)的影響 早期研究的細(xì)胞因子對抑郁癥的相關(guān)性可能是由于它們對HPA軸的影響。急性期使用細(xì)胞因子，在許多動物實驗中被證明可刺激促皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)及促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)及皮質(zhì)醇的表達(dá)和釋放〔48〕，而高水平的皮質(zhì)醇可致大腦海馬萎縮〔49〕，海馬神經(jīng)紊亂則可導(dǎo)致包括認(rèn)知功能下降、焦慮、抑郁等情緒障礙〔50〕。因此，我們認(rèn)為細(xì)胞因子對HPA軸的影響導(dǎo)致了抑郁、焦慮的發(fā)生。

3 炎癥細(xì)胞因子、COPD、抑郁和焦慮

外周血IL-1β、IL-6、TNF-α和C反應(yīng)蛋白(CRP)是患抑郁最可靠的炎癥標(biāo)記物〔17〕。對于炎性細(xì)胞因子對大腦內(nèi)主導(dǎo)情緒的區(qū)域細(xì)胞間的相互作用，我們?nèi)狈θ嬖敿?xì)的認(rèn)識。

3.1COPD、抑郁和焦慮與IL COPD發(fā)病與IL家族中的IL-1、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12等細(xì)胞因子的有關(guān)〔51～55〕。

對于COPD來說，IL-1是支氣管上皮分泌的最重要的炎性介質(zhì)之一，影響免疫反應(yīng)起始及放大〔56〕，并可增加肺部其他細(xì)胞因子和細(xì)胞間黏附分子、血管細(xì)胞黏附分子的水平，使炎癥細(xì)胞募集、浸潤支氣管黏膜，并破壞肺部的結(jié)構(gòu)〔57〕。IL-1配體主要有IL-1α和IL-1β兩個亞型，與IL-1受體結(jié)合，可觸發(fā)包括IL-6、TNF-α在內(nèi)的多種炎癥相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，在外周和CNS免疫系統(tǒng)中的白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞都可產(chǎn)生IL-1并表達(dá)IL-1受體〔57〕。在動物實驗中，IL-1被證明可通過激活MAPK顯著增加大腦突觸體中5-HT的再攝取〔58〕；IL-1β已被證明能促進(jìn)5-HT和NE的代謝〔59～63〕，并可增加下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)的產(chǎn)生，激活HPA軸〔62，64，65〕。此外，IL-1激活核因子KappaB(NF-κB)信號通路〔66〕，這是調(diào)節(jié)突觸可塑性的有效途徑〔67～69〕。在對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響方面，IL-1是急性CNS損傷和神經(jīng)元死亡的關(guān)鍵炎性介質(zhì)，在多種CNS損傷中均能快速表達(dá)。在許多動物實驗中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，IL-1可通過星形膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡〔70〕。IL-1β可抑制星形細(xì)胞對谷氨酸的攝取〔71〕，并上調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞中的死亡蛋白人凋亡相關(guān)因子配體，可能介導(dǎo)神經(jīng)元損傷〔72〕。在另一些動物實驗中，單用IL-1β在外周和側(cè)腦室注射可引起包括發(fā)熱、HPA軸激活和行為抑郁等急性期反應(yīng)。因此IL-1β被認(rèn)為是誘導(dǎo)疾病行為的重要細(xì)胞因子〔73〕。在Maes等〔74〕及Diniz等〔75〕在炎癥因子與抑郁癥的研究中發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血清中的IL-1β較正常人是升高的。

在COPD的發(fā)病機(jī)制中，IL-6可通過結(jié)締組織成纖維細(xì)胞直接或間接參與氣道纖維化，并介導(dǎo)多種免疫細(xì)胞的促炎和免疫調(diào)節(jié)作用〔74〕。COPD中性粒細(xì)胞炎癥與IL-6信號通路增加有關(guān)〔76～78〕。在CNS中，IL-6與壓力相關(guān)性疾病如抑郁、焦慮有關(guān)。IL-6在抑郁癥及精神分裂癥的腦脊液中增加〔79〕。在大腦中，NF-κB和IL-6之間的相互作用可能對神經(jīng)可塑性影響而導(dǎo)致抑郁相關(guān)性行為〔80,81〕。在一項抑郁癥患者細(xì)胞因子的Meta分析中，16項研究中提取的492例抑郁癥患者和400例非抑郁者進(jìn)行了IL-6測定，抑郁癥患者的IL-6濃度明顯較高〔82〕。在這項Meta分析中IL-6對情緒影響的一個可能機(jī)制是抑制海馬神經(jīng)發(fā)生；此外它還可以增加吲哚胺-2，3-雙加氧酶(IDO)在中樞及外周免疫感受性細(xì)胞類型中的表達(dá)〔83,84〕，從而降解色氨酸，降低5-HT和褪黑素所需前體的可用性而導(dǎo)致抑郁癥狀〔85,86〕。

3.2COPD、抑郁和焦慮與TNF-α TNF-α是一種多功能的促炎細(xì)胞因子，在體內(nèi)可由免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突細(xì)胞產(chǎn)生，也可由成纖維細(xì)胞及氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生〔87,88〕，并通過影響其他細(xì)胞因子的釋放來放大COPD的炎癥反應(yīng)〔89〕。在許多關(guān)于COPD與炎癥因子的研究中發(fā)現(xiàn)，COPD患者的痰液、外周血及支氣管肺泡灌洗液及支氣管組織內(nèi)的TNF-α是增加的〔90〕。CNS中，TNF-α的主要來源是被激活小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞〔91〕，與IL-6的一些作用一樣，TNF-α也可抑制海馬神經(jīng)發(fā)生及增加IDO在中樞及外周免疫感受性細(xì)胞類型中的表達(dá)從而對海馬神經(jīng)的影響及5-HT的代謝導(dǎo)致抑郁癥狀〔83～86〕。TNF-α通過TNF受體1對神經(jīng)元祖細(xì)胞有明顯的抗增殖活性〔92,93〕。TNF受體1含有細(xì)胞內(nèi)的“死亡結(jié)構(gòu)域”，可導(dǎo)致神經(jīng)元死亡或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡〔94〕。在來自13項研究中的438例抑郁癥患者中的TNF-α的濃度顯著高于非抑郁癥的對照組〔82〕。

綜上，炎癥細(xì)胞因子在COPD合并抑郁、焦慮的發(fā)病當(dāng)中，至今沒有大規(guī)模多中心的樣本來證實它們之間的關(guān)聯(lián)。COPD的長期系統(tǒng)性炎癥使體內(nèi)的炎癥因子增多，而從炎癥因子與抑郁、焦慮的動物實驗及薈萃分析中，得出炎癥因子對神經(jīng)遞質(zhì)的代謝、HPA軸的激活、影響海馬神經(jīng)發(fā)生及誘導(dǎo)神經(jīng)死亡，是導(dǎo)致抑郁、焦慮等行為異常的關(guān)鍵，因此，在COPD合并抑郁、焦慮的發(fā)病機(jī)制當(dāng)中，炎癥因子可能起到了關(guān)鍵的作用。盡管COPD合并抑郁、焦慮，與COPD患者來自家庭及社會的經(jīng)濟(jì)及情感壓力所受到的慢性情感傷害；缺氧導(dǎo)致的大腦損傷及長期使用糖皮質(zhì)激素對大腦的損傷等因素均有關(guān)聯(lián)，但仍不能忽視炎癥因子在COPD合并抑郁、焦慮的發(fā)病中的重要作用。