王茂澤 陳山 陳亞紅 石慧芳

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，海南 ?？?570000)

吉西他濱+順鉑(GP)作為常見(jiàn)的肺癌化療手段之一，在治療時(shí)可遍布患者全身各處，且經(jīng)研究證實(shí)對(duì)部分已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腫瘤有較好的治療效果〔1〕。此外，研究顯示化療對(duì)腫瘤細(xì)胞脫氧核糖核酸(DNA)合成具有選擇性抑制作用，可使DNA模板失活，達(dá)到抑制腫瘤活性的目的〔2〕。但因化療會(huì)帶來(lái)較多的毒副反應(yīng)，增加患者的痛苦程度，進(jìn)而影響治療進(jìn)展，導(dǎo)致治療效果往往差強(qiáng)人意〔3〕。骨髓抑制是化療過(guò)程中常見(jiàn)的毒副反應(yīng)，主要由骨髓中血細(xì)胞前體活性下降導(dǎo)致〔4〕。文獻(xiàn)指出，化療患者出現(xiàn)骨髓抑制不僅影響治療效果，還可增加內(nèi)臟出血、感染、休克等風(fēng)險(xiǎn)，尤其是老年患者更為嚴(yán)重，可致死，不利于預(yù)后〔5〕。但目前臨床針對(duì)肺癌患者化療后發(fā)生骨髓抑制的影響因素研究較少。本研究擬分析老年肺癌化療患者骨髓抑制發(fā)生現(xiàn)狀及影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2020年1月海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院接受化療的450例老年肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①肺癌經(jīng)組織病理確診；②肺癌患者病理類型均為腺癌；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重要臟器衰竭者；②合并其他惡性腫瘤者；③合并嚴(yán)重傳染性疾病或感染性疾病者；④合并免疫系統(tǒng)性疾病者。

1.2化療方案 全部患者接受GP方案化療，1個(gè)周期為3 w，化療3個(gè)周期。

1.3骨髓抑制評(píng)估方法 參照相關(guān)文獻(xiàn)〔6〕：①白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109/L；②中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<2×109/L；③血小板計(jì)數(shù)<100×109/L；④血紅蛋白<110 g/L。將滿足上述任意1條者納入發(fā)生組，剩余患者納入未發(fā)生組。

1.4基線資料收集方法 ①采用海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院自制基線資料調(diào)查量表調(diào)查兩組一般資料，Cronbach α為0.86，重測(cè)效度為0.88，包括年齡、性別(男、女)、吸煙史(吸煙指數(shù)≥400，吸煙指數(shù)=每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù))、放療次數(shù)、肺癌病程(≥1年、<1年)。

1.5GSTP1A313G基因多態(tài)性檢測(cè) 分別于兩組化療前抽取空腹?fàn)顟B(tài)下外周肘靜脈血5 ml，存放于含有枸櫞酸鈉試管中，使用基因多態(tài)性檢測(cè)芯片檢測(cè)肺癌患者基因的多態(tài)性，基因多態(tài)性檢測(cè)芯片由晶能生物技術(shù)(上海)有限公司提供。

1.6肝功能損傷判定 血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平>2倍的參考值(參考值為7～40 U/L)。

1.7腎功能損傷判定方法 腎小球率過(guò)濾<90 ml/(min·1.73 m2)。

1.8骨轉(zhuǎn)移、惡性腫瘤國(guó)際臨床病理分期(TNM)評(píng)價(jià)方法 化療前經(jīng)病理穿刺明確老年肺癌患者是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移及腫瘤分期。

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)及Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1發(fā)生組與未發(fā)生組基線資料比較 兩組年齡、吸煙史、病程差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；發(fā)生組女性、放療次數(shù)(≥3次)、骨轉(zhuǎn)移、腫瘤分期(Ⅳ期)、GSTP1A313G基因多態(tài)性(AG型)、合并肝損傷、合并腎損傷占比均高于未發(fā)生組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表1。

表1 發(fā)生組與未發(fā)生組基線資料比較〔n(%)〕

2.2老年肺癌患者化療后發(fā)生骨髓抑制的影響因素分析 將基線資料分析結(jié)果得到可能作為影響因素的二分類變量作為自變量，并對(duì)自變量說(shuō)明賦值：性別：女=1，男=0；放療次數(shù)：≥3次=1，<3次=0；骨轉(zhuǎn)移：是=1，否=0；腫瘤分期：Ⅳ期=1，Ⅰ期+Ⅱ期+Ⅲ期=0；GSTP1A313G基因多態(tài)性：AG型=1，AA型=0；合并肝損傷：是=1，否=0；合并腎損傷：是=1，否=0。將化療后骨髓抑制發(fā)生作為因變量(1=發(fā)生，2=未發(fā)生)。經(jīng)單項(xiàng)Logistic回歸分析后，建立多元回歸模型行多因素分析，結(jié)果顯示，女性、放療次數(shù)(≥3次)、骨轉(zhuǎn)移、腫瘤分期(Ⅳ期)、GSTP1A313G基因多態(tài)性(AG型)、合并肝損傷、合并腎損傷均是老年肺癌患者化療后發(fā)生骨髓抑制的影響因素(OR>1，P<0.001)。見(jiàn)表2。

表2 老年肺癌患者化療后發(fā)生骨髓抑制的影響因素回歸分析結(jié)果

3 討 論

肺癌具有高發(fā)病率、高病死率的特點(diǎn)?，F(xiàn)階段，肺癌主要通過(guò)化療治療，但因化療藥物為細(xì)胞毒藥物，易對(duì)主要器官、組織造成不同程度損傷，誘發(fā)多種毒副反應(yīng)，其中骨髓抑制較常見(jiàn)且嚴(yán)重。骨髓抑制是目前肺癌患者化療效果不佳的重要原因，特別是老年患者更甚〔7〕。故探討老年肺癌患者化療后發(fā)生骨髓抑制的影響因素，對(duì)指導(dǎo)早期針對(duì)性干預(yù)、優(yōu)化化療干預(yù)方案、促進(jìn)老年肺癌患者良好預(yù)后意義重大。

研究指出，腫瘤患者化療后骨髓抑制的發(fā)生率為30%～50%〔8〕。本研究結(jié)果表明老年肺癌患者化療后有較高的骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)。故分析化療后發(fā)生骨髓抑制可能的影響因素尤為必要。本研究結(jié)果顯示，性別、放療次數(shù)(≥3次)、骨轉(zhuǎn)移、腫瘤分期(Ⅳ期)、GSTP1A313G基因多態(tài)性(AG型)、合并肝損傷、合并腎損傷均是老年肺癌患者化療后發(fā)生骨髓抑制的影響因素。分析可能的原因?yàn)樾詣e：因女性會(huì)經(jīng)歷經(jīng)期、圍生期等多種特殊生理期，進(jìn)而可對(duì)化療藥物的代謝及生物學(xué)效應(yīng)造成一定影響，促使機(jī)體內(nèi)積聚大量化療藥物，增加骨髓抑制發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔9〕。此外，諸多研究顯示，由于女性的基線體重指數(shù)(BMI)普遍較高，導(dǎo)致藥物在患者體內(nèi)分布的容積較大，進(jìn)而影響腎臟的清除能力，促使化療藥物排泄受阻，從而增加化療后多種毒副反應(yīng)的發(fā)生〔10，11〕。故針對(duì)女性老年肺癌患者，在化療中應(yīng)密切關(guān)注患者的毒副反應(yīng)發(fā)生情況，特別是骨髓抑制的發(fā)生，應(yīng)及時(shí)采取合理的干預(yù)，如指導(dǎo)患者減少活動(dòng)，防止受傷，必要時(shí)絕對(duì)臥床等；同時(shí)，指導(dǎo)患者避免增加腹壓的動(dòng)作，注意通便、鎮(zhèn)咳，最終達(dá)到促進(jìn)康復(fù)的目的。

放療次數(shù)(≥3次)：放療是利用放射線治療腫瘤的一種局部治療方法，治療過(guò)程中不僅會(huì)直接損傷粒細(xì)胞，且能夠?qū)е略煅?xì)胞染色體發(fā)生突變，加速血細(xì)胞的凋亡速度，減少機(jī)體內(nèi)血細(xì)胞含量〔12〕。且有報(bào)道顯示，放射時(shí)間、劑量、范圍等均與骨髓受損程度密切相關(guān)〔13〕。對(duì)此，臨床可對(duì)有多次放療史的老年肺癌患者輸入濃縮紅細(xì)胞治療，提高患者攜氧能力；或給予患者補(bǔ)充促紅素治療，以調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成。

骨轉(zhuǎn)移、腫瘤分期(Ⅳ期)：作為人體造血系統(tǒng)，骨髓中造血細(xì)胞可受化療藥物影響，進(jìn)一步加速凋亡速度，進(jìn)而減少白細(xì)胞、血小板等多種血細(xì)胞含量〔14〕。同時(shí)，腫瘤分期(Ⅳ期)患者基本需接受多個(gè)周期的全身化療，進(jìn)而加重骨髓造血系統(tǒng)受損程度，當(dāng)骨轉(zhuǎn)移發(fā)生后，腫瘤細(xì)胞進(jìn)入骨髓造血系統(tǒng)，將加速造血細(xì)胞的凋亡速度，增加化療后骨髓抑制發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔15〕。臨床上對(duì)老年肺癌化療患者應(yīng)及時(shí)采取針對(duì)性干預(yù)，如對(duì)患者輸注單采血小板治療，進(jìn)一步提升血小板數(shù)量，避免因血小板過(guò)低增加骨髓抑制發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；并指導(dǎo)患者進(jìn)軟食，禁止掏鼻挖耳等行為，禁止刷牙，用口腔護(hù)理代替，降低出血風(fēng)險(xiǎn)。

GSTP1A313G基因多態(tài)性(AG型)：GSTP1基因產(chǎn)物GSTP1酶在體內(nèi)具有解毒及抗氧化的能力，但研究顯示，當(dāng)GSTP1基因上的第303位點(diǎn)堿基發(fā)生突變后(即A→G)，纈氨酸將取代異亮氨酸，使GSTP1酶活性降低，甚至喪失，進(jìn)而導(dǎo)致化療藥物在體內(nèi)積聚，增加化療后多種毒副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔16，17〕。因此，臨床可依據(jù)檢測(cè)老年肺癌化療患者GSTP1A313G基因多態(tài)性，推測(cè)患者骨髓抑制發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高化療效果，改善患者預(yù)后。

合并肝損傷、腎損傷：研究指出，多數(shù)化療藥物主要經(jīng)肝臟代謝、腎臟排出。當(dāng)肝功能、腎功能受損時(shí)，影響化療藥物的代謝及排泄能力，導(dǎo)致化療藥物在機(jī)體內(nèi)蓄積，增加骨髓抑制發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔18〕。故臨床在對(duì)老年肺癌患者化療過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的肝、腎功能狀態(tài)，降低因肝、腎功能受損增加的化療藥物蓄積風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而減少骨髓抑制情況發(fā)生。

綜上，老年肺癌患者化療后有較高風(fēng)險(xiǎn)可發(fā)生骨髓抑制，可能受腫瘤分期(Ⅳ期)、GSTP1A313G基因多態(tài)性(AG型)、合并肝損傷、合并腎損傷等因素影響，臨床應(yīng)重視化療后的早期評(píng)估，針對(duì)有發(fā)生骨髓抑制高危因素的患者，應(yīng)及時(shí)采取合理干預(yù)，可能對(duì)降低骨髓抑制發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)良性預(yù)后有積極意義。