朱晴 牛軼

(襄陽市中心醫(yī)院，湖北 襄陽 441000)

下肢動脈硬化閉塞癥(ASO)屬于血管外科常見疾病之一，由于動脈管腔閉塞引起下肢慢性缺血，患者可先后出現(xiàn)下肢皮溫下降、毛發(fā)脫落、脈搏減弱、間歇性跛行、靜息痛、肢體潰瘍及壞疽等癥狀〔1〕，嚴(yán)重者截肢治療后造成殘疾或引發(fā)心、腦血管意外而誘發(fā)死亡，對患者生命安全形成極大威脅。隨著人們健康意識及影像學(xué)診斷技術(shù)提高，ASO早期診斷率呈逐年上升趨勢，盡管目前血管腔內(nèi)介入治療及外科手術(shù)治療對患肢血運(yùn)重建效果已獲得廣泛認(rèn)同〔2〕，但藥物保守療法仍是首選的ASO基礎(chǔ)干預(yù)措施?？寡“逯委熓悄壳爸委焺用}硬化疾病方案中循證依據(jù)最全面的療法〔3〕，經(jīng)有效阻礙或延緩血栓形成，不僅能轉(zhuǎn)歸ASO病情，還可簡化血管腔內(nèi)介入治療及外科手術(shù)操作，并通過術(shù)后長期用藥降低其復(fù)發(fā)風(fēng)險〔4〕，已成為ASO治療的主要環(huán)節(jié)。近年來隨著雙聯(lián)抗血小板療法的提出與實(shí)踐，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或雙嘧達(dá)莫方案備受關(guān)注，在心、腦血管疾病基礎(chǔ)治療及介入治療術(shù)后并發(fā)癥二級預(yù)防的應(yīng)用效果均已受到臨床廣泛認(rèn)可〔5〕，但針對外周動脈硬化性疾病的抗血小板治療仍有待考證。基于此，本研究旨在對比阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或雙嘧達(dá)莫對ASO的治療效果與安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2017年4月至2018年3月湖北襄陽中心醫(yī)院收治的124例ASO患者為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)表分為C組與D組各62例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)及數(shù)字血管減影造影(DSA)檢查結(jié)果均符合ASO相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者〔6〕；②年齡48～85歲；③病變最嚴(yán)重節(jié)段第2版外周動脈病變泛大西洋協(xié)作組(TASCⅡ)分型為A～B型者〔7〕；④Fontaine分期為Ⅰ～Ⅲ期者〔8〕；⑤首次接受治療者；⑥知曉研究內(nèi)容并同意納入分組者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為大動脈炎、急性血栓形成等血管疾病者；②具備受血管腔內(nèi)介入治療或外科手術(shù)治療絕對指征者；③近3個月內(nèi)存在下肢外傷、下肢外科手術(shù)史及抗血小板藥物應(yīng)用史者；④合并任意部位活動性出血、感染、原發(fā)性肝腎疾病、結(jié)核病、惡性腫瘤或自身免疫性疾病者；⑤對研究內(nèi)藥物有過敏反應(yīng)或藥物抵抗者；⑥伴有認(rèn)知、交流、精神障礙或服藥依從性低下者。C組男37例，女25例；年齡51～83歲，平均(70.49±8.27)歲；病變最嚴(yán)重節(jié)段TASCⅡ A型36例，B型26例；FontaineⅠ期17例，Ⅱ期31例，Ⅲ期14例；合并高脂血癥53例，高血壓34例，糖尿病21例；吸煙史33例，家族病史14例。D組62例患者：其中男40例，女22例；年齡48～82歲，平均(68.94±8.06)歲；病變最嚴(yán)重節(jié)段TASCⅡ A型39例，B型23例；FontaineⅠ期19例，Ⅱ期32例，Ⅲ期11例；合并高脂血癥50例，高血壓36例，糖尿病19例；吸煙史36例，家族病史13例。兩組一般臨床資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 所有患者確診后給予常規(guī)調(diào)脂、抗凝藥物，并根據(jù)其具體合并疾病情況選取適宜的降壓、降糖、鎮(zhèn)痛藥物進(jìn)行治療及下肢康復(fù)訓(xùn)練，抗血小板治療予以阿司匹林腸溶片(生產(chǎn)企業(yè)：石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，規(guī)格：25 mg，國藥準(zhǔn)字H13023635)100 mg/次，每天1次(qd)；C組在上述基礎(chǔ)上聯(lián)合服用硫酸氫氯吡格雷片(生產(chǎn)企業(yè)：深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：25 mg，國藥準(zhǔn)字H20000542)75 mg/次，qd；D組在上述基礎(chǔ)上聯(lián)合服用雙嘧達(dá)莫片(生產(chǎn)企業(yè)：石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，規(guī)格：25 mg，國藥準(zhǔn)字H13021310)50 mg/次，每天3次(tid)?；颊呔掷m(xù)治療2 w后觀察療效。

1.3觀察指標(biāo) 于治療前及治療2 w后，常規(guī)采集患者肘靜脈血樣10 ml，保存于不同抗凝管中，分別離心處理出血漿或留取全血；部分全血樣品經(jīng)由二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)后經(jīng)比濁法測定血小板聚集率(PAR)，其余全血樣品則采用全自動血液流變儀進(jìn)行檢測，讀取全血高切黏度(HWBV)、全血低切黏度(LWBV)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)；血漿樣品則采用全自動生化分析儀及其配套試劑，經(jīng)由免疫比濁法測定可溶性血小板P選擇素(sCD62p)、纖維蛋白原(FIB)、β2-微球蛋白(MG)、超敏-C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)在血漿中的濃度；通過血壓計維持肘前部血壓在400 mmHg，消毒后采用出血時間測定器刺入皮膚自然出血后啟動計時，每30 s以濾紙條不接觸皮膚吸凈流出血液，出血自然停止時記錄時間為出血時間(BT)；患者檢測前平臥休息10 min，采用超聲多普勒聽診器分別測量患肢足背、脛前、脛后動脈收縮壓，所得最高值與普通聽診器測得同側(cè)肱動脈血壓相除，所得比值記錄為踝肱指數(shù)(ABI)，雙下肢取平均值后納入統(tǒng)計；充分休息后輪椅運(yùn)送患者至路面平整且行人稀少的地點(diǎn)進(jìn)行測試，囑其盡量按日常步行習(xí)慣進(jìn)行直線行走，直至感覺患肢乏力或疼痛而無法繼續(xù)前行時記錄行走距離為跛行距離。隨訪統(tǒng)計患者療程內(nèi)轉(zhuǎn)外科手術(shù)或血管腔內(nèi)介入治療例數(shù)及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組血小板功能指標(biāo)水平比較 治療2 w后，兩組PAR及血漿sCD62p水平均較治療前顯著下降，且C組明顯低于同期D組(均P<0.05)；兩組BT水平均較治療前顯著提升，且C組明顯高于同期D組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血小板功能指標(biāo)水平比較

2.2兩組血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較 治療2 w后，兩組HWBV、LWBV、ESR水平均較治療前顯著下降，且C組明顯低于同期D組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較

2.3兩組下肢血供指標(biāo)水平比較 治療2 w后，兩組ABI水平及跛行距離均較治療前顯著提升，且C組明顯高于同期D組(均P<0.05)。見表3。

2.4兩組血漿生化指標(biāo)水平比較 治療2 w后，兩組血漿FIB、β2-MG、hs-CRP水平均較治療前顯著下降，且C組明顯低于同期D組(P<0.05)。見表4。

表3 兩組治療前后下肢血供指標(biāo)水平比較

表4 兩組治療前后血漿生化指標(biāo)水平比較

2.5兩組轉(zhuǎn)外科手術(shù)或血管腔內(nèi)介入治療例數(shù)及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療2 w內(nèi)，兩組轉(zhuǎn)外科手術(shù)或血管腔內(nèi)介入治療例數(shù)及各類藥物不良反應(yīng)發(fā)生率均無顯著性差異(均P>0.05)。見表5。

表5 兩組療程內(nèi)轉(zhuǎn)外科手術(shù)或血管腔內(nèi)介入治療例數(shù)及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較〔n(%),n=62〕

3 討 論

ASO病變血管多位于腹主動脈以下，尤以髂動脈、股動脈及腘動脈最為常見〔9〕，常見多節(jié)段受累，故病情相對復(fù)雜，治療方案需緊密聯(lián)系可能并發(fā)的心肌梗死、腦卒中等共同病理基礎(chǔ)的疾病，故通過抗血小板治療防范血栓形成至關(guān)重要。

阿司匹林憑借其百余年的臨床應(yīng)用歷史而被多數(shù)學(xué)者推薦為抗血小板治療的主流藥物，其藥理作用主要通過乙?；h(huán)氧化酶(COX)-1活性中心絲氨酸而阻礙強(qiáng)效內(nèi)源性致聚劑血栓素(TX)A2合成展開〔10〕。盡管如此，由于單獨(dú)應(yīng)用未能顯著減少動脈硬化性疾病患者致殘、致死率，甚至部分患者因存在藥物相互作用、藥物敏感性及劑量等因素而出現(xiàn)阿司匹林抵抗〔11〕，對其預(yù)后造成一定危害，故有必要引入其他類型抗血小板藥物聯(lián)合治療提高療法收益與安全性。藥理研究普遍認(rèn)為，通過雙聯(lián)抗血小板治療能更有效控制阿司匹林使用劑量，對前列腺素(PG)I2合成路徑產(chǎn)生盡可能小的負(fù)面影響，以維持其對TXA2的拮抗作用〔12〕。本研究結(jié)果表明阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或聯(lián)合雙嘧達(dá)莫作為ASO抗血小板治療藥物對疾病轉(zhuǎn)歸影響較小，兩種方案安全性有所保障，且前者能更有效地促進(jìn)病變血管供血功能恢復(fù)，為下肢血運(yùn)重建提供可靠的前提條件。有學(xué)者指出，阿司匹林是引發(fā)抗血小板治療并發(fā)消化道黏膜出血的最主要誘因，盡管其吸收迅速且不需經(jīng)過肝臟代謝即可發(fā)揮藥效〔13〕，但氯吡格雷及雙嘧達(dá)莫口服制劑對胃黏膜刺激性甚小，患者耐受性相對更高，故綜合考慮藥物價格經(jīng)濟(jì)因素，雙聯(lián)抗血小板方案實(shí)用性更強(qiáng)。

環(huán)磷酸腺苷(cAMP)是血小板內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)經(jīng)腺苷酸環(huán)化酶(AC)作用的主要代謝產(chǎn)物，亦是促進(jìn)血小板胞質(zhì)發(fā)生鈣離子再攝取并形成貯藏顆粒的主要物質(zhì)，其內(nèi)部游離鈣離子減少后可令血小板生物性能鈍化，減少ADP及5-羥色胺(HT)等致聚劑釋放〔14〕，其含量提升對抗血小板機(jī)制有重要意義。雙嘧達(dá)莫作為典型的磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，可通過降低PDE活性，阻礙cAMP向5′-腺嘌呤核苷酸(5′-AMP)轉(zhuǎn)化〔15〕，進(jìn)而控制cAMP濃度以發(fā)揮抗血小板作用。本研究結(jié)果說明雙嘧達(dá)莫與氯吡格雷均可有效抑制血小板聚集，由于前者化學(xué)穩(wěn)定性較差而在人體內(nèi)代謝半衰期較短故治療效果不及后者理想。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，sCD62p是表達(dá)在血小板顆粒膜表面的選擇素家族內(nèi)一種糖蛋白黏附分子，因難于被血漿蛋白掩蓋，故可作為血小板活化晚期的特異性標(biāo)志，其水平上升可一定程度提示血小板黏附于內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞的趨勢，激活釋放血管活性物質(zhì)及氧代謝產(chǎn)物，促使FIB沉積以啟動血栓形成機(jī)制〔16〕。

血小板表面ADP受體是介導(dǎo)其聚集的主要途徑之一，該類受體屬于P2受體種的P2Y12亞型，以氯吡格雷為代表的噻吩吡啶類化合物能高度選擇性且強(qiáng)親和力的與P2Y12類受體發(fā)生不可逆結(jié)合〔17〕，進(jìn)而阻斷ADP對血小板胞質(zhì)內(nèi)AC的抑制作用，亦可維持cAMP濃度產(chǎn)生抗血小板作用。本研究結(jié)果說明阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或雙嘧達(dá)莫均可通過改善下肢循環(huán)障礙，糾正免疫功能并消除局部炎癥反應(yīng)，有助于病情快速轉(zhuǎn)歸。β2-MG與hs-CRP作為內(nèi)環(huán)境免疫異常與炎癥反應(yīng)的典型產(chǎn)物，已證實(shí)與冠心病患者冠狀動脈病變嚴(yán)重程度均存在良好的正相關(guān)性〔18〕，還將影響到血細(xì)胞變形能力與黏附性能，早期預(yù)測動脈硬化性疾病及微血管病變價值較高。本研究結(jié)果提示阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板療法能通過降低血液黏度，破壞FIB對血細(xì)胞之間橋聯(lián)穩(wěn)定性，減少血液流經(jīng)下肢動脈分支管徑劇變處血小板或紅細(xì)胞發(fā)生聚集，并緩解下肢血流灌注不足相關(guān)癥狀。吳慶華〔19〕認(rèn)為，盡管阿司匹林無法改變氯吡格雷對ADP受體的競爭性阻斷作用，但氯吡格雷卻能有效增強(qiáng)阿司匹林對膠原活化血小板功能的抑制作用，故阿司匹林與氯吡格雷具有一定協(xié)同藥理，聯(lián)合應(yīng)用有助于提升療效。

綜上所述，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或聯(lián)合雙嘧達(dá)莫應(yīng)用于ASO患者抗血小板治療安全性均較好，且能有效改善其血小板功能、血液流變學(xué)、下肢血供及相關(guān)血漿生化指標(biāo)，其中阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷改善效果更為突出，對患者預(yù)后康復(fù)有利。