周 濤，李國熊

（1.重慶醫(yī)藥高等?？茖W校附屬第一醫(yī)院，重慶 400060； 2.中國科學院大學重慶醫(yī)院，重慶 400013）

1959 年，雙嘧達莫作為冠狀動脈血管擴張藥在德國上市，可降低冠狀動脈阻力，增加冠狀動脈血流量[1]。1965 年，EMMONS 等在動物實驗和人體試驗中證實了雙嘧達莫的抗血小板作用[2-3]。1968 年，SULLIVAN 等發(fā)現(xiàn)雙嘧達莫有益于減少心臟瓣膜置換術(shù)后血栓栓塞事件[4]，其后逐漸應用于治療心血管疾病。由于其有“冠脈竊血”現(xiàn)象，故可用于心肌缺血的診斷（潘生丁試驗）。20 世紀80 年代，雙嘧達莫作為抗栓藥廣泛使用，通常和阿司匹林聯(lián)用，但單用心血管獲益證據(jù)有限，而后臨床應用逐漸減少。雙嘧達莫還具有廣泛的抗病毒作用，以及誘導產(chǎn)生干擾素（IFN）、抗氧化、抗炎、抗栓等藥理學效應，故于2020年在中國臨床試驗注冊中心登記，用于治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）?，F(xiàn)就雙嘧達莫的抗病毒作用機制、研究現(xiàn)狀、藥物相互作用、不良反應、特殊人群使用等進行探討，并提出藥物監(jiān)護建議，為臨床合理用藥提供參考。

1 研究現(xiàn)狀

1.1 抑制病毒復制

早在20 世紀60 年代就發(fā)現(xiàn)，雙嘧達莫能阻滯核苷從細胞外向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運。20 世紀70 年代，TONEW 等[5]利用同位素示蹤法證實了雙嘧達莫能抑制尿嘧啶核苷（尿苷）向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運，同時發(fā)現(xiàn)其還能抑制門哥病毒在羊膜細胞（FL）和腸道L 細胞中的復制。FATA 等[6]進一步研究發(fā)現(xiàn)，雙嘧達莫能可逆地抑制門哥病毒RNA 的復制，80 μmol/L 的雙嘧達莫可抑制海拉細胞（Hela）或L 細胞中的門哥病毒噬斑形成，抑制率近100.00 %。HAY 等[7]和TENSER 等[8]通過動物模型（小鼠）發(fā)現(xiàn)，雙嘧達莫不僅對皰疹病毒的復制有一定抑制作用，還可阻斷皰疹病毒的再激活，抑制野生型皰疹病毒的活化。BARLOUGH 等[9]在細胞實驗中發(fā)現(xiàn)，雙嘧達莫可抑制貓傳染性腹膜炎冠狀病毒體外的復制。

核苷酸是病毒基因組快速復制的必需原料[10]。在體內(nèi)，核苷酸可通過酶促反應從頭合成，也可通過細胞外核苷的轉(zhuǎn)運途徑循環(huán)利用。由于病毒的轉(zhuǎn)錄和復制依賴于宿主細胞中核苷酸的來源，雙嘧達莫可通過阻滯核苷的轉(zhuǎn)運而抑制病毒復制，這被認為是雙嘧達莫抗病毒的主要機制。

PATEL 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，雙嘧達莫能增強齊多夫定對獲得性人類免疫缺陷病毒（HIV）的抑制作用；即使在沒有齊多夫定的情況下，雙嘧達莫仍能對HIV 有額外的適度抗病毒作用。這提示了阻滯核苷轉(zhuǎn)運不太可能是雙嘧達莫抗病毒活性的唯一機制，提示可能存在其他作用機制。

LIU 等[12]以控制新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）復制的復合物活性關(guān)鍵酶（Mpro）為靶標，通過自由能微擾和表面等離子體共振（SPR）分析了雙嘧達莫和靶標之間的自由能和親和力，結(jié)果提示，雙嘧達莫與Mpro 的親和力KD 值為34 μmol/L。該團隊同時以氯喹作陽性對照，發(fā)現(xiàn)0.1 μmol/L 的雙嘧達莫就能抑制非洲綠猴腎細胞系（Vero E6 細胞）上50%以上的SARS-CoV-2復制。雙嘧達莫在人體的血藥濃度可達3 μmol/L，因此推測雙嘧達莫的治療劑量可有效抑制感染者SARSCoV-2 的復制。但與氯喹相比，雙嘧達莫的劑量依賴性抑制作用不太明顯，表明其抑制機制可能與氯喹不同。雙嘧達莫抗病毒的體外及動物實驗研究歸納見表1。

1.2 誘導IFN 產(chǎn)生

早在20 世紀80 年代，GALABOV 等[13-14]在體外實驗中率先發(fā)現(xiàn)雙嘧達莫能誘導小鼠腹膜白細胞產(chǎn)生INF；隨后的小鼠體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，給小鼠灌胃單次劑量12.5 ～100.0 mg / kg 時，顯示出較高的INF 誘導活性，血液中INF 峰值滴度48 h 達2 048 ～4 096 U/mL，一直持續(xù)到給藥后第5 天；在小鼠腹膜白細胞和L 細胞中分別誘導出IFN-α 和IFN-β。LIU 等[12]在水皰性口炎病毒（VSV）感染的肺炎小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，雙嘧達莫不僅可促進Ⅰ型INF 生成，還能提高小鼠的存活率。

一項40 名健康志愿者參加的人體試驗結(jié)果顯示，單次口服雙嘧達莫（100 mg）后24 ～48 h 血液中IFN 達峰值（958.0±23.5）U/mL[15]。KONSTANTIONV 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，雙嘧達莫在紅斑狼瘡患者體內(nèi)誘導出IFN-α。MANCUSO 等[17]將雙嘧達莫用于尖銳濕疣的治療，將26 例患者在標準電凝固治療基礎上隨機分為雙嘧達莫組和安慰劑組，雙嘧達莫劑量100 mg，每周1 天給藥，1 天2 次，口服，連續(xù)治療4 個月，隨訪6 個月，結(jié)果雙嘧達莫組尖銳濕疣治愈時間顯著縮短，且復發(fā)次數(shù)顯著減少。

一項Meta 分析[18]顯示，鼻內(nèi)給予IFN 對實驗性感冒具有較好的預防作用（防護率46%，37% ～54%），對自然感冒的防護作用較弱（防護率24%，21% ～27%），均顯著高于安慰劑。但安全性問題使其難以被廣泛使用，長期用INF 預防社區(qū)感冒會導致流鼻血（OR 4.52，3.78 ～5.41）。雙嘧達莫對自然感冒亦有預防作用（防護率49%，30% ～62%），抗病毒特性且耐受性均良好。雙嘧達莫抗病毒的人體研究見表2。

1.3 抗氧化作用

雙嘧達莫已被證明具有潛在的抗氧化活性。除了對偶氮化合物產(chǎn)生的過氧自由基脂質(zhì)氧化表現(xiàn)出抗氧化活性外，IULIANO 等[19]還觀察到雙嘧達莫既可防止花生四烯酸膠束在水溶液中的氧化，又可防止亞油酸甲酯在有機溶劑中的氧化。與維生素E 不同，雙嘧達莫既能清除親水性自由基，又能清除疏水性自由基。推測雙嘧達莫的特殊抗氧化性能可解釋其血管舒張和抗血小板作用。隨后他們使用3 種不同的化學氧化方法，通過幾種氧化監(jiān)測方法證實了雙嘧達莫的抗氧化活性，得出抗氧化活性由大到小順序為雙嘧達莫、普羅布考、維生素C、α-生育酚[20]。雙嘧達莫抑制氧化應激的作用可影響多種病理生理過程，因此潛在可應用于多個領域，包括動脈粥樣硬化、血栓形成、中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病和癌癥等。COVID-19 的病理機制存在過激的免疫反應，以及由此導致的大量自由基損傷器官，還存在氧化應激自由基堆積，引起細胞膜脂質(zhì)過氧化，改變細胞膜通透性，使結(jié)構(gòu)蛋白受損，并與胞內(nèi)核酸反應而使細胞死亡，造成諸如呼吸衰竭、心力衰竭、肝衰竭等器官病變[21]。因此，雙嘧達莫的抗氧化作用，可清除過多的自由基，有利于COVID-19 的治療。

表1 雙嘧達莫抗病毒的體外及動物實驗研究

表2 雙嘧達莫抗病毒的人體研究

1.4 抗炎作用

大量研究表明，雙嘧達莫具有抗炎作用。WEVRICH等[22]通過細胞實驗發(fā)現(xiàn)，雙嘧達莫能抑制由脂多糖刺激人單核細胞產(chǎn)生的趨化蛋白-1（MCP-1）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）。雙嘧達莫還可在人外周血單核細胞上降低腫瘤壞死因子（TNF）和佛波酯（PMA）誘導的MMP-9 活性和蛋白的釋放，以及MMP-9 mRNA的表達[23]。一項隨機雙盲對照人體試驗中，雙嘧達莫（每天口服200 mg）或安慰劑治療7 d 后，再靜脈注射大腸桿菌內(nèi)毒素，結(jié)果雙嘧達莫組抗炎性細胞因子白細胞介素10（IL-10）釋放增加了274%，而促炎性細胞因子TNF-α 和白細胞介素6（IL-6）顯著減少[24]。因此，雙嘧達莫的這些抗炎特性可能對COVID-19 引起的“細胞因子風暴綜合征”[25]有潛在治療作用。

1.5 抗血栓作用

雙嘧達莫為磷酸二酯酶抑制劑，可激活腺苷酸環(huán)化酶，提高血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，從而抑制血小板聚集；并可強化前列環(huán)素作用，抑制血栓素A 的合成，刺激前列環(huán)素釋放，延長血小板壽命，抑制血小板黏附，臨床主要用于抗血栓形成和防治血栓性疾病。

最新COVID-19 患者的尸檢和穿刺組織病理報告顯示，肺泡隔血管充血、水腫，可見單核和淋巴細胞浸潤及 血 管 內(nèi) 透 明 血 栓 形 成[26]。ZHENG 等[27]報 道 ，COVID-19 患者血小板數(shù)量明顯減少，提示存在微循環(huán)障礙，可能的原因是彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）和肺部出現(xiàn)廣泛凝血。因此，臨床應及時增加抑制血小板活化、防栓、溶栓藥物，雙嘧達莫不失為一種選擇。LIU 等[12]觀察到124 例COVID-19 患者中，有77 例凝血酶原時間延長，27 例纖維蛋白原水平和26 例D-二聚體水平升高，進一步證實了高凝狀態(tài)可能在COVID-19 患者中常見。該研究中同時還將22 例COVID-19 患者在標準治療（利巴韋林、甲潑尼龍、氧療和營養(yǎng)支持治療）基礎上分為雙嘧達莫組和對照組進行研究，雙嘧達莫組按每日150 mg、分3 次口服、連續(xù)7 d。結(jié)果雙嘧達莫組的淋巴細胞計數(shù)呈持續(xù)增加趨勢，血小板顯著增加，而D-二聚體水平處于平穩(wěn)狀態(tài)，對照組D-二聚體水平則顯著增加。這表明雙嘧達莫能有效緩解COVID-19 患者的高凝狀態(tài)，但該臨床研究是回顧性分析，樣本量小，需要更多的隨機對照數(shù)據(jù)進一步驗證。

2 安全性與用藥監(jiān)護

2.1 不良反應與藥學監(jiān)護建議

目前上市的雙嘧達莫口服制劑有2 種，即速釋劑型（雙嘧達莫分散片，通常為每天3 次，每次50 ～100 mg）和緩釋劑型（阿司匹林25 mg 和雙嘧達莫200 mg 的單片復方制劑，每日2 次）。而雙嘧達莫注射液多用于心肌缺血的藥物診斷試驗。

雙嘧達莫能擴張外周血管，最顯著的不良反應為頭痛[28]。在ESPS-2 和ESPRIT 大型臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，不良反應發(fā)生率最高的也是頭痛[29-30]。一項針對55 歲及以上年齡接受阿司匹林聯(lián)合雙嘧達莫治療的受試者研究發(fā)現(xiàn)，單次給藥后頭痛的發(fā)生率為39.7%，女性明顯高于男性（49.6%比28.6%）[31]。雙嘧達莫引起的頭痛大多是自限性的，7 d 內(nèi)逐漸減輕，對乙酰氨基酚與安慰劑治療無顯著差異。雙嘧達莫還有一個常見的不良反應是消化道不適和腹瀉。

雙嘧達莫可通過血管擴張引起“冠狀動脈竊血”現(xiàn)象，誘發(fā)冠狀動脈缺血。這種現(xiàn)象通常發(fā)生在采用注射途徑給藥時，注射雙嘧達莫的“竊血”原理被用于診斷冠狀動脈缺血，但目前基本被冠狀動脈血管CT 成像和冠狀動脈造影術(shù)替代，已很少使用。2002 年，美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會針對慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的治療指南建議，穩(wěn)定型心絞痛患者避免使用雙嘧達莫[32]。雙嘧達莫有致出血風險，ESPS-2 研究中單用雙嘧達莫的出血事件發(fā)生頻率與安慰劑相當，不增加阿司匹林的出血風險[29]，該研究中總體出血和胃腸道出血事件明顯與阿司匹林相關(guān)。雙嘧達莫的不良反應與藥學監(jiān)護建議見表3。

2.2 藥物相互作用及藥學監(jiān)護建議

雙嘧達莫涉及相互作用的包括藥物和食物。雙嘧達莫可抑制紅細胞對腺苷的攝取，增強腺苷的作用，因此應避免與腺苷類聯(lián)用；多種維生素（A，D，E，K）、葉酸和鐵也會增強雙嘧達莫的擴血管或抗血小板作用，需密切監(jiān)測。茶堿是腺苷受體拮抗劑，能快速逆轉(zhuǎn)雙嘧達莫的作用，因此使用雙嘧達莫時，科室應備有氨茶堿注射液。發(fā)生雙嘧達莫中毒時，應立即在30 ～60 s 內(nèi)靜脈注射50 ～250 mg 氨茶堿。接受雙嘧達莫治療期間，應囑患者避免飲用咖啡和茶。

表3 雙嘧達莫的不良反應與藥學監(jiān)護建議

表4 雙嘧達莫的藥物相互作用所致風險與藥學監(jiān)護建議

一些具有抗血小板作用的藥物如P2Y12 抑制劑、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），可能增強雙嘧達莫的抗血栓作用。但一項Meta 分析結(jié)果顯示，阿司匹林聯(lián)合雙嘧達莫治療，有利于減少中風的復發(fā)，且不會增加出血事件[33]，但應避免雙嘧達莫與阿司匹林、氯吡格雷三聯(lián)使用[34]，雙嘧達莫與替格瑞洛聯(lián)用，出血風險會增加。肝素類、溶栓類藥物會顯著增加出血風險，應避免聯(lián)用。此外，雙嘧達莫有降低血壓、心率的作用，臨床需特別注意患者血壓和心率的變化。雙嘧達莫經(jīng)膽汁排泄，應密切關(guān)注合并使用其他通過膽汁排泄的藥物，如紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松、匹伐他汀、非那雄胺、嗎啡、洋地黃等，可能會競爭地排泄導致血藥濃度過高。雙嘧達莫的藥物相互作用所致風險與藥學監(jiān)護建議詳見表4。

2.3 用于特殊人群的藥學監(jiān)護建議

COVID-19 在人群中普遍易感，尤其是老人及有基礎疾病者，兒童及嬰幼兒也有發(fā)病。美國老年醫(yī)學會發(fā)布的2019 年版《老年人潛在不當用藥Beers 標準》[35]建議，雙嘧達莫速效制劑可能引起直立性低血壓，不推薦用于65 歲及以上老人。兒童推薦2 ～5 mg /（kg·d），分3 次服用，最大劑量100 mg[36]。

表5 COVID-19 特殊人群使用雙嘧達莫的藥學監(jiān)護建議

雙嘧達莫口服吸收后在肝臟與葡糖醛酸結(jié)合，通過膽汁分泌，以原形通過糞便排泄，因此肝腎功能不全患者無需調(diào)整用量，但雙嘧達莫與血漿蛋白結(jié)合力高（91% ～99%），透析不能清除，故透析患者禁用。COVID-19 特殊人群使用雙嘧達莫的藥學監(jiān)護建議見表5。

3 結(jié)語

雙嘧達莫曾廣泛應用于心血管領域，但其具有廣譜抗病毒、誘導干擾素、抗氧化、抗炎、抗血栓等多種藥理功效，有望成為COVID-19 的潛在治療藥物，特別是有凝血功能異?；虿荒苣褪芷渌共《舅幬镎?，具有實用、價格低廉的特點。在使用該藥時，應密切關(guān)注不良反應、藥物相互作用、特殊人群用藥。臨床藥師在用藥過程中應做好藥學監(jiān)護，并將藥學監(jiān)護建議提供給臨床醫(yī)師，為患者提供優(yōu)質(zhì)的藥學服務。