趙思雨，劉 琛，張陽鑫，張海萍

隨著臨床應(yīng)用的增多，奧卡西平引起的不良反應(yīng)越來越受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等方面。對于其發(fā)生機(jī)制，目前認(rèn)為由于奧卡西平對于癲癇控制的有效性及不可替代性，盡可能明確不良反應(yīng)的機(jī)制，將有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇正確的藥物。為此，筆者收集了首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院近年關(guān)于奧卡西平引起不良反應(yīng)的資料，對其作回顧性分析。

1 資料和方法

1.1 資料

收集首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院關(guān)于奧卡西平引起的不良反應(yīng)臨床資料，記錄患者藥物不良反應(yīng)的既往史、家族史，聯(lián)合用藥情況，奧卡西平的生產(chǎn)廠家，實(shí)際藥物的用法、用量，不良反應(yīng)的具體表現(xiàn)，預(yù)后等信息；并對本研究中的患者進(jìn)行回訪。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法

對計量資料如年齡、時間，統(tǒng)計其最小值、最大值、中位數(shù)及均數(shù)，對計數(shù)資料如性別，統(tǒng)計相應(yīng)人數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共收集首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院2005—2017 年奧卡西平引起的不良反應(yīng)患者38 例，其中男19 例，女19 例，年齡6 ～71 歲，平均年齡（26.8±13.4）歲；＜18 歲10 例，19 ～65 歲27 例，＞66 歲1 例。7 例患者曾經(jīng)有藥物不良反應(yīng)史，具體用藥情況不詳，31 例患者無藥物不良反應(yīng)史。

2.2 奧卡西平用藥情況

38例患者在不同階段使用了不同廠家生產(chǎn)的奧卡西平，服用曲萊（諾華制藥有限公司，2005—2017 年）30 例，服用仁澳（北京四環(huán)制藥有限公司，2013—2017 年）7 例，服用萬儀（武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，2007 年）1 例。38 例患者中23 例患者屬合理用藥，15 例患者未按說明書用藥，其中起始劑量較高的患者10 例，藥物劑量增加較快的患者4 例，二者均有的患者1 例。奧卡西平引起的不良反應(yīng)：皮損26 例、低鈉血癥5 例、白細(xì)胞減少癥4 例、頭暈3 例、嗜睡1 例，肢體麻木2 例，部分患者出現(xiàn)單系統(tǒng)癥狀，部分患者出現(xiàn)多系統(tǒng)癥狀，見表1。

表1 38例患者各種不良反應(yīng)與藥物劑量和用法之間的關(guān)系 （例）

2.3 皮損表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸

38 例患者中，有26 例患者出現(xiàn)皮損，幾乎所有患者均表現(xiàn)為軀干、四肢的斑丘疹，伴輕中度瘙癢。26 例患者中有10 例停用奧卡西平后未服用抗過敏藥，皮損出現(xiàn)后，平均2.8 d（0～7 d）后緩解或消退；8例患者停用奧卡西平后，服用抗過敏藥及其他外用藥物治療，平均6 d（1 ～14 d）后皮損緩解或消退；5 例患者停用奧卡西平換用其他抗癲癇藥物，平均5.4 d（1 ～10 d）后皮損緩解或消退，其中1 例患者換用卡馬西平治療，5 d 后皮損消退；2 例患者停用奧卡西平換用其他抗癲癇藥物且服用抗過敏藥物治療，平均4 d（2 ～6 d）后皮損消退；1 例患者具體治療不詳，見表2。

表2 26例出現(xiàn)皮損的患者治療及轉(zhuǎn)歸

2.4 回訪

對38 例患者進(jìn)行回訪，成功收到14 例患者的回訪信息，其中11 例服用奧卡西平后出現(xiàn)皮損的患者，回訪時間距不良反應(yīng)出現(xiàn)的時間1 ～11 年（中位數(shù)4 年）；3 例服用奧卡西平后出現(xiàn)其他不良反應(yīng)的患者，回訪時間距不良反應(yīng)出現(xiàn)時間分別為2 年、2 年、13 年。11 例服用奧卡西平后出現(xiàn)皮損的患者，有3 例停用抗癲癇藥物，4 例分別換用德巴金、開浦蘭、利必通聯(lián)合開浦蘭控制癲癇， 2 例換用卡馬西平控制癲癇，1 例癥狀消退后繼續(xù)服用奧卡西平控制癲癇，1 例癥狀消退后繼續(xù)服用奧卡西平和德巴金控制癲癇。所有患者停藥或換藥后，均未出現(xiàn)先前的不良反應(yīng)。服用奧卡西平后出現(xiàn)其他不良反應(yīng)的3 例患者，1 例停用奧卡西平換用德巴金控制癲癇，不良反應(yīng)消退，1 例不良反應(yīng)消退后繼續(xù)服用奧卡西平控制癲癇，再未出現(xiàn)不良反應(yīng)，1例停用奧卡西平后換用其他藥物（具體不詳），再未出現(xiàn)先前的不良反應(yīng)。

3 討論

奧卡西平引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)多為頭暈、頭痛、嗜睡等；消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)多為惡心、嘔吐[1]；免疫系統(tǒng)的一個重要的不良反應(yīng)是抗癲癇藥超敏反應(yīng)綜合征（ahtiepileptic hypersensitivity syndrome，AHS），可引起終末器官損傷而危及生命[2]。此外，部分患者會出現(xiàn)低鈉血癥[3]。據(jù)文獻(xiàn)所述，奧卡西平的皮損發(fā)生率為4%～9%，皮損大多數(shù)較輕，為斑丘疹，少數(shù)患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)，如Steven-Johnson 綜合征和大皰性表皮壞死松解型藥疹，大部分情況下需要停藥[4]。B aszczyk 等[5]關(guān)于抗癲癇藥物不良反應(yīng)的20 年單中心研究中，300 例癲癇患者中30 例至少對一種抗癲癇藥物產(chǎn)生了皮膚反應(yīng)，95%的皮膚反應(yīng)發(fā)生在卡馬西平、苯妥英鈉、莫三嗪或奧卡西平治療時，其中1 例患者出現(xiàn)了Steven-Johnson 綜合征。

有文獻(xiàn)提出，抗癲癇藥物引起皮膚不良反應(yīng)的風(fēng)險與性別和年齡相關(guān)，有一種趨勢是女性較男性風(fēng)險更高。一項對3 793 例中國癲癇患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，服用抗癲癇藥物后發(fā)生皮損的女性是男性的2 倍，差異最大的是卡馬西平相關(guān)皮損。這種差異可能是由于女性性激素在生理狀態(tài)和病理狀態(tài)下，可增加免疫反應(yīng)，而雄激素在抑制炎癥反應(yīng)方面甚至比內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素更有效。一般來說，老年患者經(jīng)抗癲癇藥物治療后，皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率更高。在一個隨機(jī)、對照、多中心試驗中，卡馬西平引起的皮損發(fā)生率高達(dá)25%，導(dǎo)致＞65 歲的新發(fā)癲癇患者中19%的患者因皮損而停藥。這似乎與老年男性的睪丸激素水平下降有關(guān)[5,6]。而在本文中，發(fā)生皮膚不良反應(yīng)的患者男女人數(shù)相當(dāng)，＞50 歲的患者僅有3 例，可能與病例數(shù)較少，疾病發(fā)作的年齡分布有關(guān)，亦可能與不同年齡段人群的就診率不同有關(guān)。

奧卡西平引起的不良反應(yīng)中，以皮損所占的比例最高，為68%，不管用藥合理與否，皮損均為最常見的不良反應(yīng)，多為輕度，表現(xiàn)為軀干和四肢的斑丘疹，伴瘙癢。本文患者中未見到Stevens-Johnson 綜合征和大皰性表皮壞死松解型藥疹。

Jangsup 等[4]研究表明，HLA-B 40:02 和DRB1 04:03等位基因是奧卡西平引起斑丘疹的危險因素，而HLA-B 15:01 等位基因可能對奧卡西平引起斑丘疹有保護(hù)作用。研究表明，HLA-A 31:01 單倍型增加卡馬西平引起皮膚不良反應(yīng)的風(fēng)險，此類患者應(yīng)避免使用卡馬西平。由于交叉反應(yīng)，奧卡西平也應(yīng)盡量避免使用，此時，醋酸艾司利卡西平（ESL）可能是一種不錯的選擇[7]。因此在癲癇患者用藥前對其進(jìn)行等位基因的檢測，可以在一定程度上預(yù)測奧卡西平引起斑丘疹的風(fēng)險大小，這將有利于抗癲癇藥物的選擇。 奧卡西平和其他芳香族抗癲癇藥物之間存在交叉過敏反應(yīng)，Alvestad 等[8]報道，曾因應(yīng)用其他抗癲癇藥物出現(xiàn)皮損的患者中，有27%～35%的患者在應(yīng)用苯妥英,卡馬西平和奧卡西平后出現(xiàn)了皮損。亦有文獻(xiàn)報道芳香族抗癲癇藥物之間交叉過敏反應(yīng)的發(fā)生率約20%～30%[1]。也有文獻(xiàn)報道這種交叉過敏反應(yīng)的風(fēng)險可高達(dá)40%～80%[9]。因此癲癇患者在臨床用藥時，也應(yīng)考慮到交叉過敏反應(yīng)的存在，警惕其發(fā)生。分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)奧卡西平引起皮損的快慢可能與用藥劑量有關(guān)，由于起始劑量較高引發(fā)皮損的患者均在一次用藥后數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)皮損；而合理用藥時，67%的患者在1 周內(nèi)出現(xiàn)皮損，22%的患者在1 ～2 周內(nèi)出現(xiàn)皮損，11%的患者在2 ～3 周內(nèi)出現(xiàn)皮損。

因此，臨床醫(yī)師使用奧卡西平時，應(yīng)足夠的重視其引起的不良反應(yīng)。為了減少不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)嚴(yán)格按照藥物說明書用藥，特別是注意起始劑量不應(yīng)過高，劑量增加不宜過快。對出現(xiàn)皮損的患者要及時停藥或換藥，可應(yīng)用抗過敏藥物和局部外用藥物治療；因出現(xiàn)低鈉血癥的患者大多數(shù)無臨床癥狀，所以對服用奧卡西平的患者定期進(jìn)行血鈉濃度監(jiān)測，尤其對老年人[10]，如出現(xiàn)了嚴(yán)重的有癥狀的低鈉血癥，應(yīng)及時補(bǔ)鈉治療，必要時需停藥。

研究表明，如果奧卡西平療效良好，但由于輕度皮膚不良反應(yīng)不得不停止服藥的患者，對其他替代藥物耐受性差或治療無效時，可以謹(jǐn)慎地考慮奧卡西平的脫敏治療。文獻(xiàn)中推薦的脫敏治療以0.1 mg/d 開始，逐漸加量，第31天時達(dá)到120 mg，遂后以12 mg/d 的劑量增加。其成功的關(guān)鍵在于較小的起始劑量、較低的增長率和較長的持續(xù)時間。奧卡西平的脫敏治療在大多數(shù)患者中均是成功的，并且脫敏過程中的皮膚反應(yīng)輕微且易于管理[11]。

一些患者在奧卡西平脫敏過程中出現(xiàn)輕度皮損，在劑量低于以前引起皮損的劑量下出現(xiàn)，這意味著奧卡西平引起的皮損可能與遲發(fā)型超敏反應(yīng)有關(guān)。然而本研究回訪的14 例服用奧卡西平后出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中，有5 例患者在癥狀消退后，選擇了再次服用奧卡西平或卡馬西平，均未再次出現(xiàn)不良反應(yīng)。這在一定程度上說明了芳香族抗癲癇藥物引起輕度不良反應(yīng)后，在度過敏感期后患者繼續(xù)用藥是安全的，也說明除了藥物本身之外的其他因素可能會改變患者對這種不良反應(yīng)的敏感性。本文研究分析結(jié)果顯示，奧卡西平引起皮損的患者，單純停用奧卡西平，其皮損的緩解及消退時間均短于停用奧卡西平并采用抗過敏藥治療的患者，這可能也從側(cè)面證實(shí)了除超敏反應(yīng)機(jī)制外還有其他機(jī)制存在的可能性，但仍需進(jìn)一步的探究證實(shí)，這將為既往服用奧卡西平出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者帶來新的曙光。

綜上所述，奧卡西平引起不良反應(yīng)后，應(yīng)及時停藥，給予抗過敏治療，換用其他抗癲癇藥物治療，這有助于減輕癥狀，幫助患者度過敏感期。此后可以繼續(xù)使用其他抗癲癇藥物治療，必要時也可以從小劑量開始謹(jǐn)慎地應(yīng)用芳香族抗癲癇藥進(jìn)行治療，并對可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測。