曹達魁 王海琴

[摘要] 目的 探討循環(huán)腫瘤細胞、癌胚抗原及影像學對非小細胞肺癌（NSCLC）診斷價值分析。 方法 選擇2018年9月至2019年8月我院病理確診的43例NSCLC患者、同期入院的43例良性肺部疾病患者及43例健康者為研究對象，檢測并分析三組CTC、CEA及胸部CT在診斷NSCLC中的價值。 結(jié)果 肺癌組CTC陽性率為79.07%，良性肺部疾病組CTC陽性率為4.65%。健康組CTC陽性率0%。肺癌組與良性肺部疾病組、健康組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。肺癌患者吸煙患者CTC陽性率為95.00%，二手煙吸入者陽性率為77.78%，無吸煙史CTC陽性率則為20.00%，三組之間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。Ⅰ～Ⅱ期患者CTC無檢出，Ⅲ期CTC陽性率為68.75%，Ⅳ期CTC陽性率為92.00%，各亞組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。有遠處轉(zhuǎn)移者CTC陽性率為95.83%，無遠處轉(zhuǎn)移者CTC陽性率為57.89%。CEA≤5 ng/mL患者中CTC陽性率為46.67%，CEA>5 ng/mL患者中CTC陽性率為96.43%。而CTC陽性率與性別、年齡、PS評分、病理學類型及CT位置表現(xiàn)差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。CEA臨界值為6.55 ng/mL時，敏感性為62.8%，特異性83.7%;CTC臨界值為1.03時，敏感性79.1%，特異性98.8%。CTC的敏感性及特異性均要高于CEA，但三者聯(lián)合則具有更高的診斷效率。 結(jié)論 在NSCLC診斷中CTC敏感性及特異性比CEA及胸部CT高，CTC與NSCLC患者吸煙情況、臨床分期、遠處轉(zhuǎn)移有關，CTC與CEA及胸部CT結(jié)合可顯著提高NSCLC的診斷率。

[關鍵詞] 循環(huán)腫瘤細胞;癌胚抗原;胸部CT;非小細胞肺癌

[中圖分類號] R734.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）08-0046-04

The diagnostic value of circulating tumor cells， CEA and imaging for non-small cell carcinoma

CAO Dakui? ?WANG Haiqin

Department of Respiratory Medicine， Jiaxing Second Hospital in Zhejiang Province， Jiaxing? ?314000， China

[Abstract] Objective To discuss and analyze the diagnostic value of circulating tumor cells， CEA and imaging for non-small cell carcinoma. Methods A total of 43 patients with NSCLC confirmed by pathology in our hospital from September 2018 to August 2019， 43 patients with benign pulmonary disease admitted in the same period， and 43 healthy patients were selected as the study subjects. The values of CTC， CEA and chest CT in the diagnosis of NSCLC in three groups were detected and analyzed. Results The CTC positive rate was 79.07% in the lung cancer group， 4.65% in the benign lung disease group， and 0% in the healthy group. Significant differences were observed among the lung cancer group， the benign lung disease group， and the healthy group（P<0.05）. The positive rate of CTC was 95.00% in lung cancer patients who smoked， 77.78% in those who inhaled second-hand smoke， and 20.00% in those who had no smoking history， with significant differences among the three groups（P<0.05）. No CTC was detected in stage Ⅰ-Ⅱ patients; the positive rate of CTC in stage Ⅲ was 68.75%; the positive rate of CTC in stage Ⅳ was 92.00%; statistically significant differences were observed among the subgroups（P<0.05）. The CTC positive rate was 95.83% in those with distant metastasis and 57.89% in those without distant metastasis. The CTC positive rate was 46.67% in patients with CEA≤5 ng/mL and 96.43% in patients with CEA>5 ng/mL. No statistical significances were observed in the CTC positive rate with gender， age， PS score， pathological type and CT location（P>0.05）. When CEA threshold was 6.55 ng/mL， the sensitivity and the specificity were 62.8% and 83.7%. When the CTC threshold was 1.03， the sensitivity and specificity were 79.1% and 98.8%. The sensitivity and specificity of CTC were higher than those of CEA， but the combination of the three had a higher diagnostic efficiency. Conclusion In the diagnosis of NSCLC， the sensitivity and specificity of CTC are higher than those of CEA and chest CT. CTC is related to the smoking status， clinical stage and distant metastasis of NSCLC patients. The combination of CTC， CEA and chest CT can significantly improve the diagnostic rate of NSCLC.

[Key words] Circulating tumor cells; CEA; Chest CT; Non-small cell lung cancer

目前我國發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤是肺癌[1]，非小細胞肺癌占其中的 80%～85%，大多數(shù)肺癌患者的預后較差，總體5年生存率約為18.1%，大多數(shù)患者就診時已處于晚期[2]。作為肺癌早期篩查手段，以癌胚抗原為代表的血清腫瘤標志物檢測和胸部CT檢查已被廣泛應用。肺癌主要死因多為遠處轉(zhuǎn)移，血行播散是轉(zhuǎn)移的重要途徑。循環(huán)腫瘤細胞（Circulating tumor cells，CTC）是指原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)的腫瘤細胞通過主動遷移、侵襲或者外在因素干擾導致其被動脫落，從而進入循環(huán)血液所形成。CTC成為血行轉(zhuǎn)移的重要前提。近年來CTC成為一種用于腫瘤的早期診斷[3，4]、療效評估、復發(fā)評估和預后預測[5]的液體活檢方法。本研究擬探討循環(huán)腫瘤細胞（CTC）與非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）患者病理特征，并進一步研究其與癌胚抗原及影像學在NSCLC中的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究病例選自我院2018年9月至2019年8月我院病理確診的NSCLC、良性肺部疾病患者及健康體檢者，分為肺癌組、良性肺部疾病組及健康組，每組43例。入選者共129例，其中男66例，女63例。肺癌患者43例，其中男22例，女21例，平均年齡（62.35±16.39）歲。肺癌組患者納入標準：經(jīng)組織病理診斷為肺癌患者;年齡18～80歲;入組前未接受任何抗腫瘤治療;預計生存期>3個月[5]。排除標準：妊娠;年齡<18歲或>80歲;KPS評分<70;預計生存期<3個月;機體有其他原發(fā)惡性腫瘤;需要治療的嚴重的肝、腎、心、肺等疾病[5]。同期納入本院確診肺部良性疾病43例，男18例，女25例，平均年齡（61.24±14.88）歲。其中肺炎25例，支氣管哮喘8例，慢性阻塞性肺疾病5例，支氣管擴張5例。健康組43例，其中男26例，女17例，平均年齡（60.34±15.81）歲。三組性別分布、年齡等進行比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批后，所有參與該實驗的患者及家屬均需簽署研究知情同意書。

1.2方法

CTC分型檢測采用CanpatrolR CTC檢測技術平臺，通過采取入組患者5 mL外周靜脈血，隨后通過8 μm納米膜進行過濾富集CTC，再通過多重mRNA原位雜交技術鑒定CTC，最后通過全自動熒光顯微鏡鏡檢進行判讀。CT檢查運用 Siemens SOMATOM Perspective32排CT儀行胸部CT平掃，對其病灶形態(tài)及結(jié)構(gòu)進行觀察并測量大小。檢測CEA需所有受檢者在清晨取空腹狀態(tài)下的靜脈血3 mL，采用RXLmax全自動生化分析儀及配套試劑。參考值范圍：CEA：0～5 ng/mL。

1.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行描述性統(tǒng)計分析。計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2或Fisher精確檢驗，等級資料相關分析采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組CTC檢測陽性率比較

肺癌組34例患者檢測CTC陽性（79.07%），良性肺部疾病患者中有2例檢測出CTC陽性（4.65%）。健康組無人檢測出CTC陽性。肺癌組分別與良性肺部疾病組、健康組CTC檢測比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。良性肺部疾病組與健康組CTC檢測比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.2 肺癌患者CTC與臨床病例特征的關系

本研究結(jié)果顯示，肺癌患者吸煙患者CTC陽性率為95.00%，被動吸煙者陽性率為77.78%，無吸煙史CTC陽性率則為20.00%，三組之間CTC陽性率差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。Ⅰ～Ⅱ期患者CTC無檢出，Ⅲ期CTC陽性率為68.75%，Ⅳ期CTC陽性率為92.00%，各亞組CTC陽性率差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。有遠處轉(zhuǎn)移者CTC陽性率為95.83%，無遠處轉(zhuǎn)移者CTC陽性率為57.89%。CEA≤5 ng/mL患者中CTC陽性率為46.67%，CEA>5 ng/mL患者中CTC陽性率為96.43%。而CTC陽性率與患者性別、年齡、PS評分、病理學類型及CT位置表現(xiàn)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.3 肺癌患者CTC數(shù)量、CEA水平及影像學的ROC分析結(jié)果

本研究結(jié)果顯示，CEA臨界值為6.55 ng/mL時約登指數(shù)為0.465，AUC為0.780，95%置信區(qū)間為0.818～0.967，其敏感性為62.8%，特異性83.7%;CTC臨界值為1.03時約登指數(shù)為0.779，AUC為0.892，95%置信區(qū)間為0.688～0.872，敏感性為79.1%，特異性為98.8%。CTC的敏感性及特異性均要高于CEA，但三者聯(lián)合應用，AUC為0.939，95%置信區(qū)間為0.897～0.980。

3討論

臨床上腫瘤的診斷仍以固體活檢作為確診及分期的金標準，但隨著目前對惡性腫瘤精確診治的要求不斷提高，在日益精準、靈敏的醫(yī)學檢測技術支持下，液體活檢在臨床中逐漸發(fā)揮出重要作用。循環(huán)腫瘤細胞（Circulating tumor cell，CTC）不僅能實現(xiàn)對腫瘤進展的實時跟蹤，及時、有效地捕獲治療過程中腫瘤的動態(tài)變化情況，而且操作過程簡單，可重復多次采樣，可對腫瘤情況進行實時監(jiān)測[6-7]，為腫瘤的早期檢測提供了可行的方法[8]。越來越多研究表明CTC在肺癌的早期診斷、疾病監(jiān)測及預后中起到重要作用[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者治療期間CTC水平無法檢測的患者與CTC水平可持久檢測的患者相比，無進展生存期比較，差異有統(tǒng)計學意義[10-11]。

本研究檢測三組研究對象外周血中的CTC計數(shù)、CEA水平及胸部影像學檢查，發(fā)現(xiàn)肺癌組與良性肺部疾病組、健康組CTC比較，肺癌組患者CTC陽性率為79.07%，差異有統(tǒng)計學意義。研究還發(fā)現(xiàn)CTC陽性率與吸煙、腫瘤分期及CEA水平有統(tǒng)計學意義（P<0.05），與Ried等[12]研究結(jié)果一致。CTC升高原因考慮循環(huán)腫瘤細胞水平和患者體內(nèi)腫瘤負荷相關，從而使CTC檢測更有利于精確地評估病情。吸煙患者CTC陽性率高，考慮長期大量吸煙是肺癌最常見的誘因。本研究顯示CTC陽性率與患者性別、年齡、PS評分、病理學類型及CT位置表現(xiàn)無統(tǒng)計學意義（P>0.05），與Yasumoto K等[13]研究一致。Wang等[14]研究也表明，CTC水平與腫瘤的組織學亞型沒有顯著差異，與本研究結(jié)果一致。但由于樣本量限制，具體各亞型腫瘤與CTC關系，仍需進一步大量臨床試驗證實。

腫瘤標志物是由腫瘤細胞產(chǎn)生并釋放到血液、細胞、體液中的一種物質(zhì)，它可反映出腫瘤的發(fā)生、存在與生長。癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）為目前臨床上常用且較為敏感的腫瘤標志物之一，在腫瘤的診斷、治療及監(jiān)測預后中發(fā)揮較大作用。影像學作為肺癌診斷必不可少的方法，已較為成熟應用，如中央型肺癌在CT中最重要且最直接的征象是支氣管的管壁截斷，或者增厚狹窄及出現(xiàn)肺門腫塊。而周圍型的肺癌患者在胸部CT的主要征象則是分葉征及毛刺征等[15]。

該研究顯示，在肺癌的診斷中CEA（臨界值6.55 ng/mL）的敏感性為62.8%，特異性為83.7%，而CTC（臨界值1.03）的敏感性為79.1%，特異性為98.8%。CTC（AUC 0.892;95%CI 0.688～0.872）和Youden指數(shù)值（0.779）比CEA（AUC 0.780;95%CI 0.818～0.967）高，表明CTC敏感性和特異性要高于CEA及胸部CT影像學表現(xiàn)，與Chen等[16]結(jié)果一致，說明CTC與傳統(tǒng)血清腫瘤標志物及影像學相比，具有更高的特異性和靈敏度。但對于可疑惡性肺部病變的診斷患者而言，CTC的檢測不能代替CT成像或組織活檢[17]。本研究還表明，如將CTC、 CEA和影像學表現(xiàn)結(jié)合，AUC為0.939， 95%可信區(qū)間為0.897～0.980，可顯著提高診斷的敏感性和特異性，更能反映患者遠處轉(zhuǎn)移的真實情況[18]。

總之，CTC在肺癌患者中具有較強的臨床應用價值，為早期發(fā)現(xiàn)癌癥提供一條新捷徑，可作為患者監(jiān)測治療反應和疾病進展的手段[19-20]。因本研究病例數(shù)相對較少，還需通過進一步的大規(guī)模、多中心的隨訪研究，去進行深入探討分析其在肺癌早期診斷、評估患者療效、預后和監(jiān)測復發(fā)轉(zhuǎn)移等方面的應用價值，為臨床肺癌的診治提供新的方法。

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（收稿日期：2020-07-09）