陳強(qiáng)， 賀歡， 李粵平， 張健珍

（1 廣州市第八人民醫(yī)院 感染科ICU， 廣東 廣州510060； 2 廣東省婦幼保健院 新生兒ICU， 廣東 廣州510010；3 廣州市第八人民醫(yī)院 肝病科， 廣東 廣州510060）

慢性乙型病毒性肝炎是由于感染乙型肝炎病毒引起的肝臟疾病， 患者的主要臨床表現(xiàn)包括厭食、 乏力、 腹脹、 惡心及肝區(qū)疼痛。 隨著病程進(jìn)展， 病情逐漸加重， 最終可導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭及肝癌， 對(duì)患者生命安全具有直接威脅［1］。 因此， 臨床亟需更加可行、 安全的用藥方法對(duì)慢性乙型病毒性肝炎進(jìn)行有效干預(yù)。 研究［2］表明， 使用恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓治療慢性乙型病毒性肝炎可獲得較好的療效， 但臨床缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。 本研究探討恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓對(duì)慢性乙型病毒性肝炎患者肝功能及肝纖維化指標(biāo)的影響， 報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017 年6 月至2019 年6 月我院收治的慢性乙型病毒性肝炎患者為研究對(duì)象。 納入標(biāo)準(zhǔn)： ①符合 《慢性乙型肝炎防治指南 （2015 版）》 中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］； ②滿18 周歲且未滿65 周歲。 排除標(biāo)準(zhǔn)： ①合并其他肝炎病毒感染（HAV、 HCV、 HDV 和HEV）； ②合并其他病毒感染 （HIV、CMV 及EBV）； ③合并有酒精性肝病、 自身免疫性肝病及藥物性肝??； ④合并有失代償期肝硬化或肝臟惡性腫瘤。 根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)， 通過我院住院病歷系統(tǒng)及門診病歷系統(tǒng)， 篩選出200 例患者， 依據(jù)治療方式的不同分為觀察組和對(duì)照組各100 例。 觀察組年齡 （48.51 ± 9.11） 歲， 男62 例， 女38 例； 對(duì)照組年齡（46.49 ± 10.33） 歲， 男53 例， 女47 例。 兩組的年齡、 性別比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。

1.2 治療方法觀察組： 恩替卡韋片 （中美上海施貴寶制藥有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237， 規(guī)格： 0.5 mg） 口服 （用藥與上下餐之間間隔至少2 小時(shí)）， 0.5 mg／次， 1 次／天； 水飛薊賓膠囊 （天津天士力圣特制藥有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H20040299，規(guī)格： 35 mg） 口服， 105 mg／次， 3 次／天。 對(duì)照組： 恩替卡韋片單藥治療。 所有患者的療程均為6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)①肝功能： 于治療前及治療6 個(gè)月后， 采集患者靜脈血3 mL， 離心后使用全自動(dòng)生化分析儀 （生產(chǎn)廠家： 羅氏全自動(dòng)生化分析儀COBAS 702） 測(cè)定丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 （ALT）、總膽紅素 （TBil）、 天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 （AST） 水平。 ②肝纖維化指標(biāo)： 使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定透明質(zhì)酸 （HA）、 IV 型膠原（IVC）、 黏連蛋白 （LN） 水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0 軟件處理數(shù)據(jù)， 計(jì)量資料以x± s 表示， 組內(nèi)比較使用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)， 組間比較用使用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝功能治療前， 兩組的TBil、 ALT、 AST 水平比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）； 治療6 個(gè)月后， 兩組的TBil、 ALT、AST 水平低于治療前， 且觀察組的TBil、 ALT、 AST 水平低于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組治療前后的肝功能指標(biāo)比較 （±s）

注： 與同組治療前比較， aP <0.05。

時(shí)間 組別 n ALT （IU/L） TBil （μmol/L） AST （IU/L）治療前 觀察組 100 151.70±38.76 50.96±9.79 144.50±35.09對(duì)照組 100 150.64±40.32 50.23±10.30 144.07±35.52 t 0.190 0.514 0.086 0.850 0.608 0.932治療6 觀察組 100 45.22±8.08a 33.42±5.19a 67.30±20.85a P個(gè)月后 對(duì)照組 100 47.66±8.95a 36.06±5.31a 75.09±22.13a t 2.024 3.556 2.562 0.044 0.001 0.011 P

2.2 肝纖維化治療前， 兩組的HA、 IVC、 LN 水平相比， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）； 治療6 個(gè)月后， 兩組的HA、 IVC、LN 水平均較治療前顯著降低， 且觀察組的HA、 IVC、 LN 水平顯著低于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組治療前后的肝纖維化指標(biāo)比較 （±s）

表2 兩組治療前后的肝纖維化指標(biāo)比較 （±s）

注： 與同組治療前比較， bP <0.05。

時(shí)間 組別 n HA （μg/mL） IVC （μg/mL） LN （μg/L）治療前 觀察組 100 194.77±30.30 307.88±70.96 161.02±40.16對(duì)照組 100 194.36±30.25 311.04±72.13 160.55±40.29 t 0.096 0.312 0.083 0.924 0.755 0.934治療6 觀察組 100 122.94±25.33b 183.45±49.04b 83.09±25.44b P個(gè)月后 對(duì)照組 100 132.61±26.70b 205.44±50.28b 95.33±27.79b t 2.628 3.131 3.249 0.009 0.002 0.001 P

3 討論

有研究［4］表明， HBV 病毒在肝細(xì)胞內(nèi)通過迅速、 大量復(fù)制， 使肝臟遭受嚴(yán)重侵襲， 并襲擊、 破壞機(jī)體免疫系統(tǒng)， 是慢性乙型病毒性肝炎的主要發(fā)病機(jī)制。 目前， 臨床無特效治療慢性乙型病毒性肝炎的方法， 且在抗病毒治療期間， 慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA 水平的高低并不能反映其肝臟纖維化的嚴(yán)重程度， 因此， 不能僅憑患者血清HBV DNA 水平高低來判斷患者是否需要抗纖維化治療［5］。 研究［6－7］顯示， 不管是核苷 （酸） 類似物還是干擾素， 在抗病毒治療后， 患者的肝纖維化均可得到改善， 部分肝纖維化的進(jìn)展可延緩。 控制病毒侵襲， 緩解炎性反應(yīng)程度， 減少炎癥持續(xù)時(shí)間對(duì)治療慢性乙型病毒性肝炎具有積極影響。

本研究使用恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓治療慢性乙型病毒性肝炎， 結(jié)果顯示， 治療6 個(gè)月后， 兩組的ALT、 TBil、 AST、 HA、IVC、 LN 水平均降低， 且觀察組顯著低于對(duì)照組， 表明應(yīng)用水飛薊賓聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型病毒性肝炎， 能夠緩解肝纖維化損傷， 有效改善患者的肝功能， 利于預(yù)后良好發(fā)展。 目前臨床使用的抗病毒藥物種類繁雜、 效果不一， 其中恩替卡韋屬于常用的鳥嘌呤核苷酸抗病毒藥物， 具有不良反應(yīng)少、 抗病毒作用強(qiáng)、 耐藥性低、 起效快等優(yōu)勢(shì)［8］。 水飛薊賓屬于抗氧化劑， 是目前世界上所發(fā)現(xiàn)最具肝疾病療效的類黃酮［9］， 由乳薊中成分提煉制成， 其中所含的水飛薊素具有較強(qiáng)的穩(wěn)定肝細(xì)胞膜作用， 以此緩解肝細(xì)胞受病毒侵襲程度， 維持肝細(xì)胞完整性， 降低病毒穿透破壞肝臟的損傷； 還可通過加速合成肝臟細(xì)胞的DNA， 恢復(fù)較低的血清AST、 ALT 及TBil 水平， 有效預(yù)防肝硬化。 AST、 ALT 及TBil 均為臨床上常用的監(jiān)測(cè)及評(píng)價(jià)肝功能的指標(biāo)， 而水飛薊賓能夠促進(jìn)肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)復(fù)原、 促進(jìn)正常肝細(xì)胞的分裂及生長(zhǎng)， 以此提高肝細(xì)胞合成RNA 及蛋白質(zhì)的能力， 加強(qiáng)巨噬細(xì)胞的活性， 從而加速病毒清除， 達(dá)到改善肝功能的治療目的。 此外， 肝纖維化是乙型肝炎發(fā)展的必經(jīng)之路， HA、 LN 及IVC 水平升高均提示肝纖維化程度加重的觀點(diǎn)并不正確， 這幾個(gè)指標(biāo)在肝臟炎癥時(shí)也會(huì)出現(xiàn)升高， 而水飛薊賓聯(lián)合恩替卡韋治療不僅可減輕炎性反應(yīng)， 還能夠顯著抑制肝星狀細(xì)胞活性及細(xì)胞外基質(zhì)合成， 最終發(fā)揮抗肝纖維化作用。

綜上所述， 恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓治療慢性乙型病毒性肝炎患者能夠有效緩解肝纖維化損傷， 改善肝功能， 利于預(yù)后良好發(fā)展。