曹俊達(dá)，劉秋連，劉海龍，袁向陽，王琦，曹原

九江市第一人民醫(yī)院，江西 九江 332000

心力衰竭是由多種原因引起心臟結(jié)構(gòu)或功能的異常受損，導(dǎo)致心臟收縮或舒張功能障礙的一種慢性、自發(fā)性、進(jìn)展性的復(fù)雜疾?。?］。近十幾年來，隨著國家醫(yī)療水平的提高，患有心臟病患者的生存期得以延長，心力衰竭的患病率呈持續(xù)上升趨勢［2］。人口老齡化及多種慢性病共存患者數(shù)量的急速增加，導(dǎo)致難治性心衰患者呈指數(shù)增長，80 歲以上患者心衰患病率達(dá)12%［3］。此類患者常需反復(fù)、長期接受住院治療。沙庫巴曲纈沙坦鈉有不錯(cuò)的治療效果，但部分難治性心力衰竭患者治療效果仍欠佳［4］。本研究通過在口服沙庫巴曲纈沙坦鈉的基礎(chǔ)上，增加輔酶Q10 氯化鈉注射液靜脈滴注，以期觀察輔酶Q10 氯化鈉注射液聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉治療難治性心力衰竭的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年12 月至2019 年11 月在九江市第一人民醫(yī)院住院治療的難治性心力衰竭患者66 例。男性40 例，女性26 例，年齡（66±13.5）歲，年齡范圍53～80 歲，兩組患者的年齡、性別、心率（HR）、血氧飽和度（SpO2）、體重指數(shù)（BMI）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、紐約心功能分級(jí)（NYHA）、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究獲得九江市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（20171003），全部病人均自愿參加本研究并簽署知情同意書。本次研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）已服用沙庫巴曲纈沙坦鈉≥3 個(gè)月；（2）紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)為Ⅱ級(jí)～Ⅳ級(jí)；（3）符合難治性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）未合并嚴(yán)重的腦實(shí)質(zhì)及其他重要臟器的嚴(yán)重疾病患者；（5）具有良好的依從性，自愿完成全部療程治療。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）治療相關(guān)禁忌的既往病史患者；（2）合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）、嚴(yán)重低血壓、心源性休克（CS）、心律失常、病毒性心肌炎等其他心臟疾病患者；（3）合并有慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、肺癌、未治愈的肺結(jié)核等呼吸系統(tǒng)疾病患者；（4）合并嚴(yán)重的肝腎功能不全等全身各系統(tǒng)疾病患者；（5）對(duì)本藥物過敏、圍產(chǎn)期婦女患者。

1.2 方法

將66 例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組34 例、對(duì)照組32 例。兩種患者均嚴(yán)格按照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》對(duì)其進(jìn)行臨床評(píng)估，盡量識(shí)別出此次心力衰竭發(fā)生的病因和誘因，干預(yù)其危險(xiǎn)因素（肥胖、高血壓病、血脂異常、糖尿病、控?zé)熀拖蘧频龋コ湔T發(fā)因素（控制感染、糾正心律失常、限鈉攝入等），以及口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片（Novartis Pharma Schweiz AG，國藥準(zhǔn)字J20190002，規(guī)格：100 mg/片）25～200 mg/次，2 次/d，口服加標(biāo)準(zhǔn)化（利尿劑、β 受體阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑、洋地黃等藥物）的個(gè)體治療。觀察組在此基礎(chǔ)上增加輔酶Q10 氯化鈉注射液（西南藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061135，規(guī)格：250 mL:輔酶Q10 5 mg 與氯化鈉2.25 g）靜脈滴注，1 瓶/d，連續(xù)使用21 d。治療期間按照病人病情需要，不斷優(yōu)化常規(guī)心衰治療方案，并密切觀察和妥善處置藥物不良反應(yīng)及其他意外情況。

1.3 觀察指標(biāo)

在患者入院時(shí)及治療第21 天時(shí)，詳細(xì)記錄患者臨床癥狀、體征及臨床療效和心功能評(píng)估相關(guān)指標(biāo)［心率（HR）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、每分鐘輸出量（CO）、N末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）］。同一指標(biāo)至少重復(fù)核查一遍,由資深醫(yī)生/技師完成。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中擬定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，將療效評(píng)定分為顯效、有效及無效［5］。顯效:治療后,患者的心功能恢復(fù)正常，或心功能分級(jí)提高幅度≥2 級(jí)；有效：治療后，患者心功能分級(jí)提高1 級(jí)；無效：治療后，患者心功能分級(jí)未發(fā)生改變甚至增加，臨床癥狀、體征無改善或加重?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

SPSS 23.0 對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，針對(duì)計(jì)量資料，以表示，采用t檢驗(yàn)；若組間計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癥狀、體征及臨床療效對(duì)比

兩組患者經(jīng)21 d 的治療，患者臨床癥狀、體征均有不同程度的好轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏、水腫等癥狀的減輕或消失，食欲、24 h 尿量的增加；但觀察組患者的臨床癥狀和體征改善情況要好于對(duì)照組。對(duì)照組32 例患者中，臨床療效為顯效、有效和無效患者的例數(shù)分別為11 例、12 例、9例，其治療的總有效率僅為71.88%。觀察組34 例患者中，治療療效為顯效、有效和無效患者的例數(shù)分別為16 例、12 例、6 例，其治療的總有效率為82.35%。兩組患者臨床療效相比，觀察組患者治療總有效率要明顯好于對(duì)照組，見表2。

表1 兩組患者的一般資料比較（）

表1 兩組患者的一般資料比較（）

表2 兩組臨床療效比較［例（%）］

2.2 兩組患者心功能評(píng)估指標(biāo)對(duì)比

入院時(shí)兩組患者HR、LVEF、LVEDD、CO 及NT-proBNP 相比，P＞0.05。一個(gè)療程結(jié)束時(shí)觀察組患者的HR、LVEDD、BNP 下降高于對(duì)照組；治療后觀察組患者的LVEF、CO 升高高于對(duì)照組，且均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），心功能評(píng)估指標(biāo)改善明顯，見表3。

2.3 治療的安全性

兩組患者各有1 例出現(xiàn)上腹部不適癥狀，給予口服泮托拉唑鈉腸溶膠囊后癥狀消失。觀察組有1例患者出現(xiàn)一過性蕁麻疹，未行特殊處理，2 d 后癥狀消失。對(duì)照組有1 例合并血肌酐逐漸升高患者，經(jīng)積極護(hù)腎及停用沙庫巴曲纈沙坦鈉后仍不能改善，腎內(nèi)科會(huì)診后行長期透析治療。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

難治性心力衰竭是臨床非常常見的急危重癥，很大一部分患者雖經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化的抗心力衰竭治療后，患者癥狀和體征仍不能得到很好的改善，甚至持續(xù)惡化，致使心力衰竭高再住院率、高死亡率［6］。慢性心衰5 年死亡率高達(dá)50%［7］。Folkers K 等［8］研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者心肌內(nèi)的輔酶Q10 含量明顯降低，而且心力衰竭越重，其含量越低。Molyneux S L 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者血液中輔酶Q10 的濃度是心衰死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子，而及時(shí)補(bǔ)充輔酶Q10 可以使心功能得以改善。因此，外源性輸注輔酶Q10 可能是治療難治性心衰的一種新策略。沙庫巴曲纈沙坦鈉是由纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑兩種藥物組成的復(fù)方制劑，McMurray J J 等研究顯示［10］，與依那普利相比較，沙庫巴曲纈沙坦鈉使主要復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡和心衰住院）風(fēng)險(xiǎn)下降20%。

研究結(jié)果表明，在積極干預(yù)危險(xiǎn)因素、去除誘發(fā)因素和標(biāo)準(zhǔn)化心衰治療的基礎(chǔ)上，采用輔酶Q10氯化鈉注射液聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉治療難治性心力衰竭的方法，經(jīng)過一個(gè)正規(guī)療程的治療，兩組患者臨床癥狀、體征均有不同程度的好轉(zhuǎn)。表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏、水腫等癥狀的減輕或消失。食欲、24 h 尿量的增加。但觀察組患者的臨床癥狀和體征改善情況要好于對(duì)照組。在根據(jù)治療前后NYHA 心功能分級(jí)的總有效率方面，觀察組總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這與國內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果相一致［11-12］。

研究結(jié)果表明，在口服沙庫巴曲纈沙坦鈉的基礎(chǔ)上，通過外源性補(bǔ)充輔酶Q10，可以減慢心率，減少心肌耗氧；縮小左心室舒張末期內(nèi)徑，改善心臟功能；增加左室射血分?jǐn)?shù)，增加每搏輸出量；增加每分鐘輸出量，提高全身組織灌注水平。這可能一方面與輔酶Q10 本身具有降低血管外周阻力作用相關(guān)，另一方面通過阻止過氧化物與NO 的代謝，進(jìn)而提升血管內(nèi)皮細(xì)胞中NO 的濃度，間接的起到舒張血管平滑肌的作用相關(guān)［13］。與此同時(shí)，也與沙庫巴曲纈沙坦鈉中腦啡肽酶抑制劑升高血管活性肽水平發(fā)揮協(xié)同作用，使得心臟泵血更容易，每搏輸出量和每分鐘輸出量增加。

NT-proBNP 是一種由心室分泌的心臟神經(jīng)激素，NYHA 分級(jí)與血漿NT-proBNP 水平呈正相關(guān)，且是預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14］。因此，在臨床上，NTproBNP 對(duì)心力衰竭患者的診斷、病情監(jiān)測、治療指導(dǎo)和預(yù)后評(píng)估方面起著重要作用［15］。本研究中兩組患者的NT-proBNP 值都較治療前有明顯下降，證明沙庫巴曲纈沙坦鈉用于治療難治性心力衰竭有一定的療效，同時(shí)觀察組的NT-proBNP 下降更為明顯，這說明輔酶Q10 氯化鈉注射液聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉治療難治性心力衰竭能夠獲得更好的治療療效，較僅單用沙庫巴曲纈沙坦鈉療效更為優(yōu)越，臨床意義重大。這可能與沙庫巴曲纈沙坦鈉是由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和纈沙坦組成的復(fù)方制劑有關(guān)，既可以對(duì)腦啡肽酶起到抑制作用，又可以對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)起到抑制作用，從而抑制利鈉肽、緩激肽等血管活性肽的降解，雙重對(duì)抗神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活而誘發(fā)的病理生理改變。同時(shí)輔酶Q10 又通過改善心衰患者的心肌能量代謝，達(dá)到改善慢性充血和過度心室重構(gòu)等作用，以改善患者心功能。以上兩者通過相互協(xié)同作用，共同促進(jìn)治療效果的提高。

表3 兩組治療前后心功能評(píng)估指標(biāo)比較（）

表3 兩組治療前后心功能評(píng)估指標(biāo)比較（）

輔酶Q10 是一種人體內(nèi)普遍存在的脂質(zhì)類維生素樣物質(zhì),可以從食物當(dāng)中獲取,也可以在人體細(xì)胞中進(jìn)行生物合成。它是線粒體氧化磷酸化的輔酶,有著“生物動(dòng)力”之稱，具有提高抗氧化、提高免疫能力和提高人體活動(dòng)耐力等功效。輔酶Q10 在心肌細(xì)胞中的含量很高，當(dāng)它不足時(shí),心臟代謝能力下降,最終形成心臟疾病。輔酶Q10 的缺乏可通過增加心肌壁壓力，導(dǎo)致能量需求量的增加，進(jìn)而引起能量供需的失衡，使心衰進(jìn)一步加重［16］?？寡趸c氧化之間的失衡，機(jī)體抗氧化酶系的保護(hù)功能不足。缺血性和非缺血性心衰患者氧自由基含量都會(huì)增多，氧自由基通過啟動(dòng)細(xì)胞凋亡及線粒體蛋白質(zhì)來破壞脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致細(xì)胞損傷，使呼吸鏈功能受到破壞，增加體內(nèi)抗氧化劑輔酶Q10 的耗竭，這就合理的解釋了心衰患者心肌細(xì)胞內(nèi)輔酶Q10 含量降低的原因，而外源性補(bǔ)充輔酶Q10 能降低氧自由基的濃度［17］，這也從分子生物學(xué)上解釋了治療的機(jī)制所在。

本研究尚存在一定的局限性。一方面患者心功能的改善，與沙庫巴曲纈沙坦鈉抑制心室重構(gòu)而帶來的益處密不可分。另一方面本研究樣本量偏小，且僅評(píng)價(jià)了患者用藥后21 d 時(shí)心衰改善情況，而其長期的療效尚不清楚。要進(jìn)一步明確輔酶Q10 氯化鈉注射液在治療難治性心力衰竭當(dāng)中的長期療效，需要有更多的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究予以佐證。

綜上所述，采用輔酶Q10 氯化鈉注射液聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉治療難治性心力衰竭的療效確切，可以有效的改善患者癥狀、體征以及臨床療效和心功能評(píng)估相關(guān)指標(biāo)，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得臨床推廣應(yīng)用。