黃宇翔

問細(xì)胞核內(nèi)，誰主沉??？

1962年，一篇發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）的論文吸引了洛克菲勒大學(xué)教授文森特·阿爾弗雷（Vincent Allfrey）的注意力。

加州理工學(xué)院詹姆斯·邦納（James Bonner）實驗室的黃周汝吉從豌豆種子的胚軸純化出DNA、組蛋白以及RNA聚合酶的粗提物，在試管中證明組蛋白的加入會顯著降低DNA的轉(zhuǎn)錄速率，從而得出組蛋白抑制RNA合成的結(jié)論。

阿爾弗雷圍繞組蛋白對基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)已經(jīng)開展了多年的研究，同行新得出的證據(jù)令他感到十分振奮。

與此同時，英國倫敦癌癥研究所的科學(xué)家菲利普斯（D.M. P. Philips）在長期研究小牛胸腺細(xì)胞組蛋白氨基酸組成的探索過程中，發(fā)現(xiàn)組蛋白的N端豐富的賴氨酸和精氨酸區(qū)域存在豐富的乙?；鶊F(tuán)——一種由二碳單位組成的官能團(tuán)修飾。

這不禁引發(fā)了阿爾弗雷的思考：這些乙?；鶊F(tuán)的修飾可能具有哪些功能呢？

為了回答這個疑問，阿爾弗雷做了一個實驗。他向小牛胸腺的核提取物中加入組蛋白，和他以前的觀察一致——核提取物中DNA轉(zhuǎn)錄的速率被顯著抑制。但在提取組蛋白之前先用醋酸處理獲得具有豐富乙?；揎椀慕M蛋白，神奇的一幕發(fā)生了：乙?；慕M蛋白對核提取物的轉(zhuǎn)錄抑制效果輕微了許多。

“組蛋白修飾可能是一種激活/抑制RNA合成的調(diào)節(jié)機(jī)制?！卑柛ダ自诎l(fā)表這一實驗的討論部分謹(jǐn)慎地寫道。

阿爾弗雷基于化學(xué)原理進(jìn)行分析，認(rèn)為帶有正電性的組蛋白之所以能抑制轉(zhuǎn)錄，很可能是因為結(jié)合了帶有負(fù)電的DNA分子，進(jìn)而阻礙RNA聚合酶對DNA進(jìn)行轉(zhuǎn)錄；而乙?；鶊F(tuán)的添加恰恰抵消了組蛋白上的正電荷，因此降低了組蛋白與DNA的結(jié)合，從而消除了其對轉(zhuǎn)錄的抑制效果。

在接下來的十幾年里，阿爾弗雷和他的學(xué)生試圖為這一假說尋找具有生理學(xué)意義的證據(jù)：他們在馬血、鼠肝和果蠅的唾液腺中都觀察到了隨組蛋白乙?；潭壬逥NA轉(zhuǎn)錄速率升高的現(xiàn)象。

但這些結(jié)果都只能說明組蛋白乙?；cDNA轉(zhuǎn)錄有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，并不能從中推導(dǎo)出兩者在因果上存在直接的相互作用。

因此，盡管阿爾弗雷苦苦堅持，不斷增添著定量、描述性的證據(jù)，組蛋白乙酰化決定轉(zhuǎn)錄活性的觀點在很長一段時間里在主流的分子生物學(xué)家眼中都只是個“異端邪說”。

20世紀(jì)70年代，研究者通過電鏡看到了組蛋白和DNA的結(jié)合：DNA就像一條項鏈一樣纏繞在組蛋白上，羅杰·科恩伯格（Roger D. Kornberg，2006年被單獨授予諾貝爾化學(xué)獎）將這一結(jié)構(gòu)命名為“核小體”。

對于一名70年代的生物學(xué)家來說，組蛋白僅僅是用來將DNA纏繞濃縮、裝進(jìn)細(xì)胞核內(nèi)的“集裝箱”，沒有太多值得去研究的意義。相比于染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)，轉(zhuǎn)錄因子、RNA聚合酶才是聚光燈下的真正主角。

對基因調(diào)控感興趣的研究者對于轉(zhuǎn)錄因子、RNA聚合酶的研究趨之若鶩，而組蛋白的門前卻無人問津。

70年代末，幾乎沒有人注意到，一位名叫邁克爾·格倫斯坦（Michael Grunstein）的年輕人悄無聲息地踏入了組蛋白這片近乎荒蕪的科學(xué)大陸。

在愛丁堡大學(xué)讀博期間，格倫斯坦在麥克斯·比恩施蒂爾（Max Birnstiel）教授的指導(dǎo)下圍繞核糖體基因功能展開研究，對基因的表達(dá)產(chǎn)生了濃厚興趣，于是在博士畢業(yè)以后來到美國斯坦福大學(xué)，在勞倫斯·科迪斯（Laurence Kedes）實驗室研究組蛋白的合成。

盡管組蛋白不被基因調(diào)控的研究者看好，但對于研究蛋白合成來說卻是個不錯的實驗對象：科迪斯教授基于海膽卵在發(fā)育過程中會大量合成組蛋白的特性，通過研究不同亞型組蛋白mRNA與蛋白質(zhì)的對應(yīng)關(guān)系，為中心法則提供了新的例證。

1975年，格倫斯坦受聘為加州大學(xué)洛杉磯分校助理教授，主要通過海膽卵研究發(fā)育過程中不同亞型組蛋白各自的調(diào)控機(jī)制。

隨著研究的開展，海膽卵系統(tǒng)的不足逐漸凸顯出來：海膽卵細(xì)胞中多達(dá)上百份的組蛋白編碼基因拷貝固然為組蛋白的純化提供了便利，但要想從機(jī)制上論證不同亞型組蛋白對細(xì)胞功能的影響，就顯得捉襟見肘了。

格倫斯坦面臨著和阿爾弗雷相似的困境：如何才能從功能上研究組蛋白的作用呢？

1979年，一場由厄爾尼諾現(xiàn)象帶來的風(fēng)暴，徹底打亂了格倫斯坦原本的研究計劃。

氣候變化導(dǎo)致太平洋海域的無機(jī)鹽成分減少，近海的海膽數(shù)量因此驟降。巧婦難為無米之炊，他不得不轉(zhuǎn)向其他的實驗材料。

1978年發(fā)表的一篇PNAS論文吸引了他的注意力：康奈爾大學(xué)的杰拉爾德·芬克（Gerald R. Fink）團(tuán)隊成功實現(xiàn)向酵母細(xì)胞轉(zhuǎn)入外源的DNA，并且能利用酵母細(xì)胞內(nèi)部的同源重組機(jī)制實現(xiàn)基因的靶向敲除。

與此同時，布蘭迪斯大學(xué)的琳娜·赫里福德（Lynna Hereford）和弗吉尼亞大學(xué)的米切爾·史密斯（Mitchell Smith）先后確定酵母細(xì)胞中4種常見組蛋白（H2A、H2B、H3和H4）各含有兩個拷貝。

有沒有可能在酵母中敲除特定的組蛋白亞型的兩條拷貝，觀察對細(xì)胞生長、基因表達(dá)的影響呢？格倫斯坦立刻報名參加了由杰拉爾德·芬克組織的酵母遺傳學(xué)培訓(xùn)課程，從零開始學(xué)習(xí)酵母的實驗操作方法。實驗室的研究生約翰·沃利斯（John Wallis）和瑪麗·利科夫斯基（Mary Rykowski）率先對組蛋白H2B進(jìn)行分析，確認(rèn)酵母中的兩份H2B拷貝（H2B-1和H2B-2）序列同源、功能互補(bǔ)，任何一個存在都能支持酵母的正常生長。

在接下來的幾年里，格倫斯坦的團(tuán)隊穩(wěn)扎穩(wěn)打，利用酵母遺傳學(xué)手段對組蛋白的各個亞型逐個進(jìn)行分析，終于由來自中國的留學(xué)生韓珉完成臨門一腳，在敲除組蛋白H4后發(fā)現(xiàn)了DNA轉(zhuǎn)錄的顯著上調(diào)，一舉回答了那個困擾阿爾弗雷幾十年的“懸案”。

組蛋白在體內(nèi)的確會抑制基因的表達(dá)！并且韓珉等人還發(fā)現(xiàn)，組蛋白H4的N端富含賴氨酸的片段在各物種間都極為保守，選擇性地敲除這一片段不會影響酵母的生長，但特定基因的表達(dá)調(diào)控會被破壞。這不正是阿爾弗雷在他模型中所設(shè)想的情景嗎？

很遺憾，在科學(xué)界，對于一項重要的發(fā)現(xiàn)，并不是所有人都能立刻意識到其背后蘊(yùn)藏的深刻意義。

真理有時掌握在少數(shù)人手中。有時候，在天將降大任于少數(shù)人時，他們需要為自己的堅持隱忍多年，甚至還可能會為此丟掉飯碗。大衛(wèi)·艾利斯（David Allis）對此想必深有體會。

1988年，格倫斯坦實驗室發(fā)表選擇性移除H4組蛋白N端片段的實驗結(jié)果時，大多數(shù)人注意到的是對細(xì)胞生長沒有影響，而非基因轉(zhuǎn)錄活性的升高。

移除了組蛋白中發(fā)生乙?；某煞郑湍高€能生長得欣欣向榮，不正說明組蛋白的乙?；揎棇?xì)胞功能沒什么重要的影響嗎？貝勒醫(yī)學(xué)院生化系的系主任薩利赫·瓦基勒（Salih Wakil）至少是這么想的。因此他對于系里那名叫艾利斯的年輕人對純化組蛋白乙?；傅膱?zhí)著感到難以理解。

艾利斯博士期間在印第安納大學(xué)安東尼·馬霍瓦爾德（Anthony Mahowald）實驗室研究果蠅的發(fā)育問題。一個偶然的機(jī)會，讓他與染色質(zhì)和組蛋白結(jié)緣。

在一門研究生文獻(xiàn)討論課程上，艾利斯被安排向同學(xué)們介紹近期皮埃爾·尚邦（Pierre Chambon）教授利用電鏡觀察核小體結(jié)構(gòu)的論文。在準(zhǔn)備報告的過程中，他讀到了阿爾弗雷圍繞組蛋白乙?；岢龅哪Ｐ?。如果能找到特定添加、去除組蛋白乙?；拿妇秃昧?。他心中暗暗感嘆。

在文獻(xiàn)討論的過程中，艾利斯激情澎湃地向老師同學(xué)們講述組蛋白乙?；揎棻澈罂赡芴N(yùn)藏的重要調(diào)控機(jī)制——但大家對此都無動于衷：在1975年，既沒有證據(jù)支持組蛋白在體內(nèi)對細(xì)胞功能必要，也沒有多少人相信組蛋白的乙?；揎検墙?jīng)過嚴(yán)格調(diào)控的結(jié)果。

但一旦認(rèn)定染色質(zhì)絕沒有人們想象得那么簡單，艾利斯就下定決心，將揭示組蛋白對基因表達(dá)的調(diào)控作用看作是值得自己投入精力去探索的科學(xué)問題。

可當(dāng)他在1978年博士畢業(yè)的時候，找了一圈下來卻失望地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時以果蠅為模式生物的實驗室并沒有興趣去研究染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)問題，而研究染色質(zhì)、核小體的實驗室又以他經(jīng)驗不足為理由將他拒之門外。

就在艾利斯為找博士后過程中所遇到的挫折感到郁悶的時候，安東尼·馬霍瓦爾德實驗室一位名叫凱西·卡勒（Kathy Karrer）的博后師姐為他提供了一條建議?！拔衣犝f羅徹斯特大學(xué)有一個實驗室在用四膜蟲研究組蛋白的功能，沒準(zhǔn)你可以去試試看?！?/p>

四膜蟲？那是什么生物？他從沒聽說過有人用這種生物做研究，甚至連“四膜蟲”（Tetrahymena）這個單詞也是頭一回聽說。

經(jīng)過認(rèn)真地調(diào)研，艾利斯不僅搞清楚了四膜蟲這個單詞的拼寫，而且了解到這種長有很多纖毛的單細(xì)胞真核生物確實十分有趣：四膜蟲包含有兩個細(xì)胞核，其中較大的稱作“營養(yǎng)核”，能夠合成大量四膜蟲生活所需的蛋白質(zhì)，而較小的稱作“生殖核”，相對沒那么活躍。

馬丁·戈羅夫斯基（Martin Gorovsky）團(tuán)隊在將四膜蟲的兩種核進(jìn)行純化后，發(fā)現(xiàn)其中的組蛋白組成存在著比較大的差異：其中轉(zhuǎn)錄活躍的營養(yǎng)核富含高度乙?；慕M蛋白，而轉(zhuǎn)錄相對沉默的生殖核則乙酰化程度較低。

四膜蟲的營養(yǎng)核中組蛋白乙?；潭冗@么高，應(yīng)該不乏乙?；傅拇嬖诎桑堪乖谛闹斜P算著從四膜蟲的營養(yǎng)核中純化出組蛋白乙?；傅目尚行浴?/p>

來到羅徹斯特之后，艾利斯通過二維電泳的方法對四膜蟲營養(yǎng)核與生殖核中不同亞型的組蛋白進(jìn)行鑒別，并且進(jìn)一步確定了營養(yǎng)核中組蛋白豐富的乙?；揎?，堅定了從營養(yǎng)核中分離組蛋白乙酰化酶的信念。

1981年，艾利斯來到位于休斯頓的貝勒醫(yī)學(xué)院生化系，一心想要從四膜蟲的營養(yǎng)核中分離出乙?；竵?。

七年的時光轉(zhuǎn)瞬即逝，冷室中日夜的純化工作讓艾利斯從上百升四膜蟲培養(yǎng)液中終于得到了在體外能具有乙酰化酶活性的組分。但這些酶的含量對于基因克隆來說還是太少了，即使是在檢測蛋白最靈敏的銀染蛋白膠上，那個“理應(yīng)就在那里”的組蛋白乙?；敢廊昏脽o蹤跡。

系主任薩利赫·瓦基勒對他的耐心正逐步消退。

1988年，格倫斯坦實驗室新鮮出爐的論文終于成了壓垮駱駝的最后一根稻草：盡管格倫斯坦實際上揭示了組蛋白乙?；瘜τ谵D(zhuǎn)錄的重要意義，可多數(shù)同行的目光依然停留在“H4組蛋白N端移除的酵母仍然可以健康生長的表型”上，認(rèn)為組蛋白乙?；痪哂兄匾纳飳W(xué)意義，對于艾利斯孜孜不倦尋找組蛋白乙?；傅呐︵椭员恰?/p>

因此在終身教職的同行評議中，艾利斯不幸掛掉了。

貝勒醫(yī)學(xué)院已經(jīng)容不下艾利斯繼續(xù)做他“沒有前途”的乙?；讣兓芯苛耍坏镁礓伾w走人，投奔到美國雪城大學(xué)的門下安身。

失去貝勒醫(yī)學(xué)院的職位，并不能擊垮艾利斯的意志。不成功就成仁，他已經(jīng)下定決心要與組蛋白乙?；杆揽牡降住Ｕ材匪埂げ祭蕛?nèi)爾（James Brownell）的加入成了扭轉(zhuǎn)乾坤的關(guān)鍵。

如何才能讓含量極微的組蛋白乙?；革@露蹤跡呢？需要放大信號。

之所以他們能在反應(yīng)中檢測到組蛋白乙?；傅纳钚?，關(guān)鍵還是在于一個組蛋白乙?；改茉趲酌胫畠?nèi)對成百上千的底物進(jìn)行乙?；揎棥Ｄ窃诘鞍追蛛x膠上，能否也實現(xiàn)這一步信號的放大呢？

來自磷酸化修飾領(lǐng)域研究者的創(chuàng)意給布朗內(nèi)爾帶來了靈感：在不久前一項關(guān)于磷酸化修飾的研究中，研究者在膠中加入了特定激酶的反應(yīng)底物，然后在激酶提取物通過電泳被分離開后向其中加入32P同位素標(biāo)記的ATP分子，如此一來，盡管底物會布滿整張凝膠，但只有在激酶集中的條帶上磷酸化修飾才能發(fā)生，因此在洗掉ATP之后，放射性顯影下呈現(xiàn)出同位素信號的區(qū)域就是激酶集中的位置。

邁克爾·格倫斯坦（左），大衛(wèi)·艾利斯（右）

顯影照相記錄的信號來自被磷酸化修飾的底物，但始作俑者卻是激酶。磷酸化修飾和乙?；揎棧举|(zhì)上都是小的化學(xué)基團(tuán)通過共價鍵連接到蛋白上。布朗內(nèi)爾打算照葫蘆畫瓢，看看能不能通過這種方式在蛋白膠上定位到乙?；?。

這一次，200升四膜蟲培養(yǎng)液中純化出的蛋白沒有讓他們失望：放射性顯影的照片上，55 kDa分子量位置出現(xiàn)了一道清晰的條帶。四膜蟲的乙?；阜肿恿渴?5 kDa！

有了分子量這個線索，布朗內(nèi)爾純化出了更加濃縮的p55蛋白——第一個乙?；傅目寺≈溉湛纱?！

此時，羅徹斯特大學(xué)向艾利斯拋出了橄欖枝，為他提供了更充足的科研資源。布朗內(nèi)爾學(xué)籍仍然保留在雪城，人隨導(dǎo)師一起搬到羅徹斯特，而內(nèi)心對于克隆出乙?；父訄远恕?/p>

終于，第一個乙酰化酶基因的完整序列在布朗內(nèi)爾和艾利斯面前降臨。有趣的是，基于序列的同源性，布朗內(nèi)爾發(fā)現(xiàn)其實研究者此前已經(jīng)克隆出過酵母中p55的同源基因Gcn5。而Gcn5作為轉(zhuǎn)錄因子對基因表達(dá)的激活作用完美印證了阿爾弗雷當(dāng)年對于組蛋白乙?；δ艿念A(yù)測。

艾利斯克隆乙?；傅恼撐陌l(fā)表一個月后，哈佛大學(xué)的化學(xué)生物學(xué)家斯圖亞特·施賴伯（Stuart Schreiber）循著天然的去乙酰化酶抑制劑曲霉毒素（Trapoxin）留下的線索，克隆出了第一個去乙?；窰D1，發(fā)現(xiàn)其在酵母中的同源基因正是轉(zhuǎn)錄抑制因子Rpd3。

此時，科學(xué)群體中的多數(shù)人才如夢方醒一般，終于意識到組蛋白乙酰化修飾的重要意義。

以組蛋白修飾為代表的表觀遺傳學(xué)研究爆發(fā)出耀眼的光芒，吸引著那些當(dāng)初嘲笑過艾利斯的人們紛紛跟風(fēng)加入尋寶大隊。表觀遺傳研究，一躍成了最為熱門的領(lǐng)域。

隨著越來越多的研究者加入表觀遺傳研究的隊伍，人們很快發(fā)現(xiàn)，組蛋白的異常修飾在癌癥發(fā)生過程中扮演著至關(guān)重要的作用，靶向組蛋白乙?；揎椀乃幬锶缃褚惨鸭娂姭@批上市造福病人。

2018年，格倫斯坦和艾利斯憑借他們對組蛋白研究開創(chuàng)性的貢獻(xiàn)獲得了拉斯克獎。

隨著領(lǐng)域的發(fā)展，人們逐漸發(fā)現(xiàn)組蛋白的乙?；浮⑷ヒ阴；覆粌H僅局限于細(xì)胞核內(nèi)。在細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中，也能觀察到可觀的參與乙?；揎椃肿訖C(jī)器的存在。

乙?；诩?xì)胞中有沒有可能是一種非常普遍存在的化學(xué)修飾呢？劍橋大學(xué)的托尼·庫扎里德斯（Tony Kouzarides）教授在2000年撰寫的一篇綜述中提出了這樣一個問題。

但組蛋白乙?；揎椷@片已經(jīng)發(fā)掘出的金礦實在太熱門了，急于在其中撈金的多數(shù)人暫時對此無暇顧及。

這時三個轉(zhuǎn)錄調(diào)控領(lǐng)域的門外漢忽然闖了進(jìn)來，繞開擁擠的人群，從眾人忽視的角落中悄悄取下了最為珍貴的一塊寶石。

這三位昔日曾為同窗，卻又各懷絕技：一位精通信號通路，一位成名于細(xì)胞周期調(diào)控、不久前剛剛在蛋白降解領(lǐng)域闖出了名堂，而另一位則是專長微生物遺傳學(xué)方法的高手。

細(xì)胞核外，原來姹紫嫣紅開遍

2004年初，看著學(xué)生展示的免疫印跡數(shù)據(jù)，管坤良吃驚得說不出話來。

用靶向乙?；鶊F(tuán)的抗體與細(xì)胞的不同組分進(jìn)行孵育后，細(xì)胞核內(nèi)檢測到的乙?；揎椥盘柡軓?qiáng)。這在情理之中，因為細(xì)胞核里有組蛋白，組蛋白上有豐富的乙?；揎棥５诩?xì)胞質(zhì)基質(zhì)的組分中，乙?；揎椀男盘栆膊蝗?。

這就奇怪了，因為正常情況下細(xì)胞核內(nèi)的組蛋白都不敢越雷池一步，也許信號來自于微管蛋白？微管蛋白中存在乙?；揎?，但功能一直不清；或許還有可能是其他未知的細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)蛋白存在乙?；揎?。

這個問題和他目前聚焦的信號通路課題關(guān)系不大，因此管坤良沒有過分糾結(jié)于這個意外的觀察。但由這張膠圖引發(fā)的問題卻留在了他的大腦里。

兩年的時間過去了，管坤良和老同學(xué)熊躍決定攜手回國，兼職在復(fù)旦建立一個實驗室，為國內(nèi)培養(yǎng)出更多的科研人才。兩個人約定，要在新地方爭取開創(chuàng)出一片新領(lǐng)域來，各自美國實驗室正在開展的課題都絕不延伸到復(fù)旦這個實驗室來。

兩個人頭腦風(fēng)暴，希望想出一個能發(fā)揮出各自專長的科學(xué)問題。想跳出思維的框架來，可沒那么容易。就在兩個人思維雙雙陷入停滯之時，兩年前的那張免疫印跡照片忽然間跳入了管坤良的腦海中。

此時，復(fù)旦大學(xué)剛剛建立了獨立的蛋白質(zhì)組學(xué)質(zhì)譜平臺，他們心想不如碰碰運(yùn)氣，看看能不能通過組學(xué)的手段找出一兩個發(fā)生乙?；揎椀男掳悬c來吧。質(zhì)譜的實驗結(jié)果讓兩人吃了一驚。

每一個參與代謝反應(yīng)的酶上，幾乎都能檢測到乙?；揎椀男盘枴＞烤故钦嬲目茖W(xué)突破，還是檢測方法帶來的假象？

從質(zhì)譜的數(shù)據(jù)中展現(xiàn)的蛋白清單中，兩人挑了幾個進(jìn)行檢驗。看來信號是真的，而且乙酰化修飾的有無真的會影響蛋白的活性。

老同學(xué)趙國屏聽說了他們的發(fā)現(xiàn)，便利用遺傳學(xué)工具進(jìn)行檢驗。敲掉沙門氏菌的乙?；?，細(xì)菌的代謝竟會大幅改變?？磥硪阴；揎椀墓δ鼙磺叭舜蟠蟮凸懒?。

整理著數(shù)據(jù)，正準(zhǔn)備投稿，忽然發(fā)現(xiàn)一篇新鮮出爐的論文，也報道了乙?；揎椀膹V泛存在這一現(xiàn)象。難道慘遭搶發(fā)？不免倒吸一口涼氣。細(xì)看同行的數(shù)據(jù)，才算松了一口氣。他們的論文發(fā)現(xiàn)了更多的靶點，而且做了更充分的驗證。

經(jīng)過半年審稿，總算成功發(fā)表。2010年管坤良、熊躍和趙國屏聯(lián)手發(fā)表的兩篇論文，向人們揭示了細(xì)胞中乙酰化修飾存在的廣泛性。十年以前托尼·庫扎里德斯提出的問題得到了肯定的回答。

乙?；揎椪缌姿峄粯?，是細(xì)胞中一種廣泛存在的共價修飾。在接下來的十年時間里，以復(fù)旦腫瘤醫(yī)院雷群英團(tuán)隊為代表的許多研究，報道了更多乙?；揎椪{(diào)節(jié)代謝酶活性和穩(wěn)定性例子，進(jìn)一步確立了非核蛋白乙酰化的意義。雷群英也曾多次受冷泉港、美國癌癥年會等國內(nèi)外的會議邀請作報告，推動了腫瘤代謝學(xué)科發(fā)展。

發(fā)現(xiàn)這些新的修飾、新的調(diào)節(jié)機(jī)制有什么用呢？我們來舉雷群英團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)的一個例子：癌細(xì)胞比人體正常的組織細(xì)胞更耐酸，并且能通過積累、分泌乳酸來抑制組織細(xì)胞的生長。此前人們發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞之所以能產(chǎn)生更多的乳酸，和一個名為乳酸脫氫酶表達(dá)量升高密不可分，但對于究竟為什么胰腺癌細(xì)胞會產(chǎn)生這么多的乳酸脫氫酶一直都是個謎。

雷群英團(tuán)隊在2013年發(fā)現(xiàn)，乳酸脫氫酶上第五個氨基酸（記作K5）的乙?；揎椇芸赡苁菦Q定乳酸脫氫酶在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定性的重要調(diào)節(jié)機(jī)制——乳酸脫氫酶一旦在K5位置被添加了乙?；鶊F(tuán)，就仿佛得到了一張“免死金牌”，變得不那么容易被細(xì)胞降解掉了，因此乳酸脫氫酶K5位點的乙?；揎椨锌赡苁且认侔┘?xì)胞早期癌變過程中的一個主要特點。

如果我們能在體檢的過程中檢查乳酸脫氫酶K5位點的乙?；揎棧欠窨赡茉谝认侔┌l(fā)生癌變的早期提前“感知到”潛在的危險，進(jìn)而通過預(yù)防和治療避免病情的惡化呢？這便是這一發(fā)現(xiàn)潛在的臨床轉(zhuǎn)化價值。

為什么早期乙?；难芯空邥⒕性诮M蛋白中而沒能發(fā)現(xiàn)乙?；揎椄鼮閺V泛的存在呢？

檢測手段有局限。阿爾弗雷在60年代研究乙?；揎棔r，手中并沒有能靶向乙?；鶊F(tuán)的抗體——他需要依靠整合進(jìn)組蛋白的同位素來推測組蛋白是否發(fā)生了乙?；揎棧淮送?，也離不開管坤良的思考：也許在他之前也有人觀察到了細(xì)胞基質(zhì)中的乙酰化修飾信號，但沒有深究，于是錯失了打開一片新領(lǐng)域的機(jī)會。

熊躍和管坤良能在很短時間內(nèi)揭示這一重要現(xiàn)象，另一個不容忽視的因素就是質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展：得力于物理學(xué)和化學(xué)的發(fā)展，如今的質(zhì)譜儀器能做到“明察秋毫”，也由此揭示出細(xì)胞中許多前人未曾發(fā)現(xiàn)的新發(fā)現(xiàn)。