周學(xué)欣,張汝,鮑偉,伍財亮,成德翠,祝亞平*

全世界每年約新增239 000例卵巢癌(ovarian cancer，OC)病例和152 000例OC死亡病例。OC在女性的惡性腫瘤中發(fā)病率排第七[1-2]。據(jù)統(tǒng)計，2019年美國OC新發(fā)病例約22 530例，死亡病例約13 980例[3]。盡管大多數(shù)患者最初對常規(guī)治療有反應(yīng)，但超過 70%的患者在診斷后的5年內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或死亡。上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)是OC最常見的病理類型，占OC的50%～70%，極易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)性EOC無法治愈，目前治療目的主要是改善患者生存質(zhì)量，延長患者無進展生存期(progression free survival，PFS)及總生存期(overall survival，OS)。但可選的治療方案有限，并且多以中老年患者居多，大部分患者不能耐受反復(fù)化療所帶來的不良反應(yīng)。

復(fù)發(fā)性卵巢癌(recurrent ovarian cancer，ROC)的治療選擇基于“無鉑間隔”(platinum-free interval，PFI)：最后一次基于鉑的治療完成與檢測到復(fù)發(fā)之間的間隔。美國婦科腫瘤學(xué)組建議，將ROC進行如下分類 ：根據(jù)PFI的長短分為鉑敏感復(fù)發(fā)(PFI≥6個月)和鉑耐藥復(fù)發(fā)(PFI<6個月)。對于復(fù)發(fā)性EOC患者，PFI是對后續(xù)化療方案反應(yīng)的最重要預(yù)測指標，也是PFS和OS的最重要預(yù)后因素。

近年來，隨著新興藥物的進展，ROC的預(yù)后得到了明顯改善。ROC目前治療方式有:腫瘤細胞二次減滅術(shù)、化療、放療、分子靶向治療、腹腔熱灌注治療等，但目前尚無最佳的治療方案。因此，針對不同的ROC患者，選擇最佳的治療方案實現(xiàn)個體化治療，使患者得到最大的獲益是現(xiàn)在臨床上最關(guān)注的問題。本文就復(fù)發(fā)性EOC藥物治療的研究進展予以綜述。

1 化學(xué)藥物治療

全身化療仍是復(fù)發(fā)性EOC的主要選擇，鉑敏感患者通常首選含鉑類藥物聯(lián)合方案化療，鉑類耐藥患者首選非鉑類單藥。

對于鉑敏感患者，化療方案可選用與一線方案相似的化療方案，也可選有明確療效的二線化療方案。綜合分析,近年有關(guān)對鉑敏感ROC的單藥治療和聯(lián)合化療Ⅱ-Ⅲ期臨床研究資料,聯(lián)合化療較單藥治療有效率更高,延長PFS。推薦鉑敏感患者進行鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案:如卡鉑+多柔比星脂質(zhì)體/紫杉醇/多西他賽/吉西他濱/紫杉醇周療或順鉑+吉西他濱。對于不能耐受聯(lián)合化療的患者,優(yōu)先推薦卡鉑或順鉑單藥治療。

原發(fā)性和繼發(fā)性鉑類耐藥是OC化學(xué)治療的最大障礙，對于此類鉑類耐藥ROC患者是治療的難點，可選藥物有限，應(yīng)使用與鉑類化合物無交叉耐藥性的單細胞毒性藥物，指南推薦的藥物有多西他賽、吉西他濱、拓撲替康、脂質(zhì)體阿霉素、口服依托泊苷以及紫杉醇[4]。這些藥物的總體反應(yīng)率在10%～15%范圍內(nèi)，OS約為12個月。

2 靶向藥物治療

靶向治療是當前繼手術(shù)、化療和放療后治療惡性腫瘤的一種新方法，意義在于選擇性地殺滅癌細胞而不傷害正常組織。因為其作用強、毒副作用小、特異性強等特點而備受關(guān)注。已通過美國食品及藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準用于ROC的臨床藥物主要有貝伐單抗、Olaparib、Rucaparib和Niraparib。分子靶向藥物不僅可作為化療增敏劑與化療聯(lián)合使用，用于ROC的初始治療，也可以單獨使用，作為化療后的維持治療。而如何高效、安全地使用分子靶向藥物治療OC是目前臨床研究的重點。

2.1 抗血管生成藥物

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管生成的重要細胞因子，而血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的必要條件，VEGF主要是通過結(jié)合其受體發(fā)揮作用，在惡性腫瘤中，可導(dǎo)致脈管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)及功能異常，如血管裂隙、扭曲及內(nèi)皮細胞不成熟等。所以，抑制VEGF可誘導(dǎo)脈管正?；?，并恢復(fù)其正常結(jié)構(gòu)和功能。多個研究顯示，OC患者伴有VEGF升高，Herr等[5]指出腫瘤的VEGF水平與OC的腹膜播散及惡性腹水有著密切的關(guān)系。因此,以VEGF為靶點治療OC有重大的意義,這些藥物已被用作單一藥物或與常規(guī)化療方案結(jié)合使用。

2.1.1 貝伐單抗 貝伐單抗(Bevacizumab，BEV)是一種抗VEGF的人源化單克隆抗體,可以結(jié)合VEGF-A的所有同工型，并阻斷VEGF-A與其受體的結(jié)合，從而抑制新血管的生長和未成熟脈管系統(tǒng)的存活。它是第一個經(jīng)FDA批準的抗血管生成抗體。2014 年，被歐洲藥物機構(gòu)批準用于鉑類敏感或鉑類耐藥的ROC的一線治療。迄今已有臨床試驗證實BEV對晚期ROC的治療是有效的。

OCEANS[6]是一項雙盲、Ⅲ期臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT),比較了化療和抗血管生成藥物在鉑敏感ROC患者中的療效和安全性。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，BEV組患者PFS明顯延長。研究隨訪58.2個月顯示：BEV在鉑敏感ROC患者中維持治療的PFS顯著獲益，但OS無獲益[7]。

GOG 213[7]是隨后的III期RCT，評估了卡鉑與卡鉑+BEV對鉑敏感的復(fù)發(fā)性EOC的療效以及二次細胞減滅術(shù)的益處。研究發(fā)現(xiàn)，卡鉑+BEV組PFS延長(13.8 vs 10.4個月，HR 0.63，P<0.0001)。研究隨訪49.6個月顯示：BEV在鉑敏感ROC患者中維持治療的PFS顯著獲益，但OS無獲益[8]。

MITO-16[9]是一項III期RCT，用于評估接受BEV一線治療(NCT01706120)的鉑敏感復(fù)發(fā)性EOC患者中BEV聯(lián)合化療的療效。初步結(jié)果表明，接受BEV治療的患者的PFS改善。

2.1.2 西地尼布 西地尼布(Cediranib)是一種口服VEGF抑制劑，I / II期研究均已顯示其在復(fù)發(fā)性EOC中具有抗腫瘤活性。

ICON6[10]是一項隨機、三臂、雙盲、安慰劑對照的III期RCT，該實驗在澳大利亞、加拿大、新西蘭、西班牙和美國共63個實驗中心隨機分配了18歲或18歲以上的456例鉑敏感ROC患者。參與者被隨機分配成3個研究組：化療聯(lián)合安慰劑(A組)，化療聯(lián)合Cediranib(B組)，西地他濱聯(lián)合Cediranib(C組)。與A組相比，C組的PFS顯著改善(11.0 vs 8.7個月，HR 0.56，P<0.0001)。與安慰劑組相比，Cediranib維持組25個月隨訪時的OS有所改善，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(27.3 vs 19.9個月，HR 0.85，P=0.21)。

2.1.3 特班尼布 特班尼布(Trebananib)是一種肽-Fc融合蛋白(或肽體),通過結(jié)合血管生成素(Angiopoietin,Ang)-1和血管生成素-2(Ang-2)起作用。Ang-1和Ang-2與內(nèi)皮細胞上表達的相關(guān)受體相互作用，以介導(dǎo)不同于VEGF軸的信號通路介導(dǎo)血管重塑，與血管生成有關(guān)。

TRINOVA-1[11]是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期RCT，研究共納入了來自32個國家共919例復(fù)發(fā)性EOC女性，進行隨機分配,Trebananib組461例患者，安慰劑組458例患者。分別接受紫杉醇和Trebananib每周一次或紫杉醇和安慰劑每周一次。研究發(fā)現(xiàn)，Trebananib組的中位PFS顯著長于安慰劑組(7.2 vs 5.4個月，HR 0.66，P<0.0001)。

2.1.4 安羅替尼 安羅替尼(Anlotinib)是一種新型的口服酪氨酸激酶抑制劑。Anlotinib對VEGF受體2/3等靶標具有廣泛的抑制劑作用，如成纖維細胞生長因子受體1- 4(human fibroblast growth factor receptor,FGFR1- 4)，血小板衍生生長因子受體a/b(platelet-derived growth factor receptor a/b,PDGFR a/b)，c-kit和Ret[12]。Sun L等[13]發(fā)現(xiàn)Anlotinib聯(lián)合依托泊苷可能為鉑耐藥性O(shè)C患者提供新的治療選擇，仍需進一步調(diào)查Anlotinib加依托泊苷治療鉑耐藥OC的療效。

2.2 聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制劑

DNA的同源重組修復(fù)與DNA的雙鏈斷裂的修復(fù)有關(guān)，并具有限制遺傳不穩(wěn)定性的功能。值得注意的是，多達50%的高級漿液性卵巢癌(high-grade serous ovarian cancer,HGSOC)與DNA同源重組修復(fù)有關(guān)，大約30%的HGSOC中發(fā)生BRCA1/2突變和沉默，并經(jīng)常導(dǎo)致同源重組活性降低，所以，同源重組修復(fù)對于雙鏈斷裂后的DNA精準修復(fù)至關(guān)重要。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly-ADP ribose polymerase，PARP)是一種通過堿基切除修復(fù)途徑修復(fù)DNA單鏈斷裂的酶。抑制PARP會導(dǎo)致DNA單鏈斷裂的積累，并可能導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂。在正常細胞中，這將通過重組DNA修復(fù)機制進行修復(fù)，BRCA 1/2參與了該過程。而使用PARP抑制劑將導(dǎo)致單鏈和隨后的雙鏈斷裂的積累，最終導(dǎo)致細胞死亡。

PARP抑制劑是一種新型的EOC靶向治療藥物，特別是BRCA 1/2突變、鉑敏感性和HGSOC等臨床特征的EOC患者效果較好[14-15]。與鉑耐藥的EOC相比，鉑敏感的EOC患者中BRCA1/2基因的遺傳突變發(fā)生率更高。

2.2.1 Olaparib Olaparib是一種口服PARP-1、PARP-2和PARP-3強抑制劑。2017 年8月FDA批準了Olaparib用于BRCA突變的鉑敏感ROC的維持治療。

Stufy 19[16]是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的II期臨床研究，該研究使得FDA批準PARPi用于鉑敏感的復(fù)發(fā)性EOC患者的維持治療。研究共納入265例患者，將其隨機分為Olaparib組和安慰劑組，評估鉑敏感的復(fù)發(fā)性HGSOC患者使用Olaparib維持治療療效。入組患者需接受了≥2 種基于鉑的治療方案，并且對最近的基于鉑的治療方案至少獲得了部分緩解(partial response，PR)。主要終點PFS在治療組中延長了3.6個月(8.4 vs 4.8個月，HR 0.35，P<0.001)。在BRCA突變中，中位PFS在近8個月內(nèi)有所改善(11.2 vs 4.3個月，HR 0.18，P<0.0001)。另外，Olaparib組對BRCA突變患者具有顯著的益處。Ledermann等結(jié)果顯示，與安慰劑相比，Olaparib具有OS優(yōu)勢(29.8 vs 27.8個月，HR 0.73，P=0.025)。主要是由BRCA突變組引起的。中位隨訪78.1月顯示，與安慰劑組比，Olaparib 組有OS獲益的趨勢，死亡風險降低27%[17-18]。在BRCA突變患者中，探索性分析剔除安慰劑組中后續(xù)接受PARPi治療的患者，與安慰劑組相比，Olaparib組死亡風險降低48%(HR 0.52)，OS延長8.3個月(34.9 vs 26.6個月，P=0.039)[19]。

SOLO2[20]遵循Study 19研究，是一項雙盲RCT，患者隨機(2∶1)接受Olaparib或安慰劑。招募了295例具有胚系或體細胞BRCA1/2突變的患者，包括復(fù)發(fā)性HGSOC或子宮內(nèi)膜樣OC、原發(fā)性腹膜和/或輸卵管癌，這些患者已具有或懷疑BRCA突變，并且在完成至少2次以鉑為基礎(chǔ)的化療后出現(xiàn)PR 或完全緩解(complete response，CR)。SOLO2的結(jié)果代表了Olaparib單藥治療鉑敏感的復(fù)發(fā)性EOC患者的第一階段數(shù)據(jù)，超出了Study 19中顯示的PFS益處，表明Olaparib組的PFS與安慰劑相比明顯更長(19.1vs 5.5個月，HR 0.30，P<0.0001)。全組人群Olaparib維持治療仍可延長中位OS 12.9個月，降低死亡風險26%,相比安慰劑組，Olaparib組患者5年生存率提升近10%。校正交叉部分患者數(shù)據(jù)后，Olaparib相比安慰劑，中位OS延長16.3個月，死亡風險降低44%。隨訪5年，相比安慰劑Olaparib組仍有28%的患者保持生存且未接受后續(xù)治療。SOLO2長期隨訪結(jié)果顯示，22%的Olaparib組患者在5年后仍然保持用藥且未復(fù)發(fā)，這也再次印證Olaparib的長期治療的獲益和安全性[21]。

SOLO3[22]是一項隨機、開放、受控的III期RCT。共納入了266例具有或懷疑BRCA1/2突變的ROC患者。這些患者隨機分配(2∶1)至Olaparib或單一療法(紫杉醇，拓撲替康，聚乙二醇化脂質(zhì)體，阿霉素或吉西他濱)。與化療組相比，Olaparib組的客觀緩解率(Objective response rate,ORR)和PFS明顯改善。

2014年，Olaparib的膠囊已上市；然而，由于膠囊的溶解性差，治療依賴于沉重的藥丸負擔，患者每天需要16粒膠囊。為了克服這種劑量限制，開發(fā)出具有改善生物利用度的Olaparib片劑，Olaparib片劑對患者更方便，將藥丸負擔從每天16粒減少到每天4片，同時不影響療效。而且作為對鉑敏感的ROC，輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的維持治療，已在包括美國、歐盟、日本和中國在內(nèi)的多個國家獲得批準。

鑒于Olaparib主要通過CYP3A4/5代謝，抑制或誘導(dǎo) CYP3A4 的藥物可能會改變Olaparib的暴露。因此，應(yīng)避免Olaparib與強效(例如伊曲康唑，克拉霉素，蛋白酶抑制劑和考比司他)或中度(例如紅霉素，地爾硫卓，氟康唑和維拉帕米)的CYP3A 抑制劑同時給藥。如果不可避免地將與這些藥物并用，建議減少Olaparib的劑量。

2.2.2 Rucaparib Rucaparib是第一個進入臨床實驗的口服小分子PARPi。2016年12月19日FDA批準用于治療患有BRCA突變(胚系或體細胞突變)的ROC，前提是該患者已接受兩種或兩種以上化療方案。在歐洲，Rucaparib被批準作為BRCA1/2突變、鉑敏感、復(fù)發(fā)性晚期OC的三線治療。在美國，它被批準作為具有BRCA1/2突變的晚期OC的三線治療藥物。

ARIEL2[23]是基于腫瘤同源重組缺陷特性對Rucaparib療效評估進行的II期單臂研究。將192例鉑敏感型ROC患者共分為3組，即BRCA突變、LOH高和LOH低組。為患者提供Rucaparib 600 mg BID，直到觀察到進展或毒性，主要終點為PFS。BRCA突變組與低LOH組明顯不同(12.8 vs 5.2個月，HR 0.27，P<0.0001)。高LOH組與低LOH組相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR 0.62，P=0.011)。

ARIEL3[24]是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，評估了鉑敏感的復(fù)發(fā)性EOC的患者接受Rucaparib維持治療的療效，這些患者先前至少接受過兩種鉑類化療方案，并且在最后一次達到CR或PR。564例患者被隨機分為Rucaparib組和安慰劑組。研究發(fā)現(xiàn)，接受Rucaparib治療的BRCA突變患者PFS較安慰劑組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(16 vs 5.4個月，HR 0.23，P<0.0001)。

Study 10[25]是I/II期單臂實驗，實驗確定了Rucaparib治療對ROC的耐受性和療效。

2.2.3 Niraparib Niraparib是PARP-1和PARP-2抑制劑。 2017年FDA批準Niraparib用于鉑敏感ROC的維持治療。Del Campo等[26]基于對最終鉑類化學(xué)療法的最佳反應(yīng)，發(fā)表了有關(guān)Niraparib維持治療對ROC患者療效的數(shù)據(jù)。

ENGOT-OV16/NOVA[27]是一項雙盲、隨機III期臨床實驗。試驗共納入553例鉑敏感型ROC患者(無論胚系或體細胞BRCA突變)，并隨機分配(2∶1)至Niraparib組或安慰劑組。研究發(fā)現(xiàn)，在胚系BRCA突變或同源重組缺陷陽性的腫瘤患者中，治療效果的程度最大。在具有BRCA突變的患者中，Niraparib組的PFS顯著延長(21.0 vs 5.5個月，HR 0.2795%，P<0.0001)。目前OS數(shù)據(jù)仍不成熟，但在最近的更新中，對于BRCA突變胚系患者，Niraparib組的在2年P(guān)FS的估計概率為42%[26]。

總之，PARPi已成為復(fù)發(fā)性EOC的最佳靶治療選擇之一，特別是在鉑類敏感性ROC患者。

2.3 免疫檢查點抑制劑

在正常情況下，免疫系統(tǒng)會產(chǎn)生可消除癌細胞的抗腫瘤潛能細胞。免疫檢查點是一類抑制性分子，它主要通過抑制活化T細胞抗原提呈及協(xié)同共刺激信號從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強度及廣度，以避免自體組織的損傷，T細胞是機體抗腫瘤免疫的核心執(zhí)行者。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中，占優(yōu)勢的免疫檢查點成為腫瘤免疫逃逸的主要原因之一，應(yīng)用免疫檢查點抑制劑可使T細胞得到活化，避免T細胞耗竭及無能，從而達到殺傷腫瘤細胞的目的。細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)、程序性死亡受體-1(programmed death 1,PD-1)及其配體程序性死亡配體-1(programmed death ligand 1,PD-L1)是近年研究比較透徹的免疫檢查點分子。

2.3.1 CTLA-4抑制劑 CTLA-4表達于T細胞表面，能抑制T細胞活化，作用于免疫系統(tǒng)激活早期。Ipilimumab是抗CTLA-4的全人源化IgG1單克隆抗體，也是第一個獲批上市的免疫檢查點抑制劑。多項試驗表明，Ipilimumab對腫瘤治療有益，但Ipilimumab用于治療OC的數(shù)據(jù)尚有限。

2.3.2 PD-1抑制劑 PD-1是T細胞表面另一個重要的抑制分子，主要在免疫應(yīng)答效應(yīng)期發(fā)揮作用，其配體為PD-L1和PD-L2，Pembrolizumab(同義詞：lambrolizumab，HSDB 8257)是一種抗腫瘤藥和免疫檢查點抑制劑，與T細胞表面的PD-1受體結(jié)合，對T細胞具有負調(diào)節(jié)作用。PD-L1或PD-L2與PD-1的結(jié)合在腫瘤細胞的逃避免疫反應(yīng)中至關(guān)重要[28]。Pembrolizumab既可用于單藥治療(用于ROC和EOC)，也可用于聯(lián)合療法(例如與卡鉑和紫杉醇或吉西他濱和順鉑一起用于晚期OC和鉑耐藥性O(shè)C)。

Nivolumab(同義詞：BMS-936558，opdivo)是抗PD-1的人源化IgG4單克隆抗體。作用機理實際上與Pembrolizumab相同。在ROC 治療中，它與其他免疫檢查點抑制劑(即Ipilimumab)或BEV結(jié)合使用。Hamanishi等進行了試驗，檢查了Nivolumab在患有復(fù)發(fā)性，晚期或鉑耐藥性疾病的OC患者中的有效性。

2.3.3 PD-L1抑制劑 PD-L1在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮最重要的負性調(diào)控作用。Avelumab是靶向定位PD-L1的人IgG1單克隆抗體，一項正在進行中的1b期臨床實驗(NCT01772004)顯示，Avelumab在治療難治性或復(fù)發(fā)性O(shè)C患者后，17.4%的患者獲得了PR，47.8%患者病情穩(wěn)定(SD)。目前多個進行中的臨床試驗正在評估抗體靶向定位PD-1/PD-L1軸在實體瘤治療中的療效。

3 聯(lián)合治療

BEV與紫杉醇、聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素或拓撲替康聯(lián)合用藥，已被批準用于治療不超過2種化療方案的鉑耐藥型復(fù)發(fā)性EOC患者。對于鉑敏感型復(fù)發(fā)性EOC患者，BEV可與卡鉑和紫杉醇聯(lián)合使用后給予BEV單一用藥，或與卡鉑和吉西他濱聯(lián)合使用后給予BEV單一用藥[29-30]。

NSGO-AVANOVA2 /ENGOT-OV24[31]是一項比較了Niraparib單藥與Niraparib加BEV的療效的臨床試驗。共有97例鉑敏感型ROC患者，不論先前的治療方案數(shù)目和HRD狀況如何，并隨機分配(1∶1)。與Niraparib單藥治療相比，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療可顯著提高PFS(中位PFS 11.9 vs 5.5個月，HR=0.35,P<0.001)。此外，盡管HRD狀態(tài)或無化學(xué)療法間隔大于或小于12個月，仍可觀察到明顯的益處。

在ROC患者中，PARP抑制劑和抗血管生成劑的組合作為維持治療已證明具有改善PFS的功效[32-33]。

4 總結(jié)

對于ROC,如果存在對鉑的敏感性，則應(yīng)首先使用基于鉑的聯(lián)合治療，然后再使用Niraparib或Olaparib進行維持治療。PARPi的耐藥性已成為靶向治療OC的新挑戰(zhàn)，需要進一步的研究和臨床試驗驗證，以克服臨床實踐中PARPi引起的耐藥性。了解對PARPi的抗藥性機制及其與鉑耐藥性的關(guān)系，可能有助于抗藥性藥物治療的發(fā)展以及在未來OC臨床治療中藥物應(yīng)用順序的優(yōu)化。

總之，影響OC預(yù)后的，除了手術(shù)、化學(xué)治療、靶向藥物治療、放射治療等因素，與患者的家庭經(jīng)濟條件、文化程度等也密切相關(guān)。EOC患者的具體治療方案還需結(jié)合患者的體質(zhì)狀況、治療史、CR持續(xù)時間、治療不良反應(yīng)、患者意愿、經(jīng)濟條件等個體化制定。醫(yī)生需要與患者討論并制定個體化的方案包括所選擇的藥物、毒性反應(yīng)和潛在獲益。