黃詩(shī)韻，于博，何欣，陳奕

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是妊娠期常見的特發(fā)性疾病，與不良母兒結(jié)局有關(guān)[1]。妊娠期與非妊娠期相比，孕婦有發(fā)生酮癥的易感性，其機(jī)制為：妊娠期體內(nèi)抵抗胰島素的激素明顯增加，葡萄糖利用降低，脂肪分解作用增強(qiáng)；隨著妊娠進(jìn)展，血中胎盤泌乳素含量逐漸增加，其本身具有較強(qiáng)促進(jìn)脂肪分解的作用，使血中游離脂肪酸增加[2]；另外，GDM孕婦存在胰島素相對(duì)缺乏，導(dǎo)致體內(nèi)血糖不能被利用，脂肪分解增加，酮體產(chǎn)生增多，超過機(jī)體的利用能力而導(dǎo)致酮癥的發(fā)生[3]。

酮癥和酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA) 是較為常見的病理性酮癥狀態(tài)[4]。產(chǎn)程中，由于疼痛應(yīng)激反應(yīng)、進(jìn)食不規(guī)律及入量不足等因素，GDM孕婦易合并酮癥。我國(guó)《妊娠合并糖尿病診治指南2014》診療規(guī)范[5]指出對(duì)GDM孕婦產(chǎn)程中加強(qiáng)血糖及尿酮體監(jiān)測(cè)，建議對(duì)GDM合并酮癥孕婦行動(dòng)脈血?dú)夥治?，警惕進(jìn)一步發(fā)展為DKA。DKA是一種可危及孕婦、胎兒生命的產(chǎn)科嚴(yán)重合并癥。目前，由于規(guī)范化診療，DKA及母兒不良結(jié)局發(fā)生率已明顯下降。但是，GDM孕婦產(chǎn)時(shí)因入量不足、能量消耗、脂肪分解及胰島素相對(duì)不足等因素，導(dǎo)致母體內(nèi)酮體大量產(chǎn)生，容易存在持續(xù)酮癥狀態(tài)。國(guó)外研究表明：酮體可透過胎盤，并可作為胎兒的能量來源[6]。Kurepa等[7]提出母體發(fā)生酮癥會(huì)引起動(dòng)物和人類的神經(jīng)狀態(tài)發(fā)生潛在的有害變化。DeCapo等[8]發(fā)現(xiàn)妊娠合并酮癥與子代智力發(fā)育遲緩和運(yùn)動(dòng)能力下降有關(guān)。近年來，國(guó)內(nèi)外重視孕婦產(chǎn)程中血糖及酮癥的監(jiān)測(cè)及管理。因此，本研究擬探討GDM孕婦產(chǎn)時(shí)合并酮癥的圍產(chǎn)期母兒結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2018年4月至2019年4月在北京婦產(chǎn)醫(yī)院規(guī)律產(chǎn)檢及分娩的GDM孕婦的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)為：① 自然臨產(chǎn)的初產(chǎn)婦；② 單胎經(jīng)陰道分娩；③ 足月分娩，孕周≥37周；④ 符合GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)，即孕24周75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn) (oral glucose tolerance test,OGTT)空腹、1 h和2 h血糖診斷界值分別為 5.1、10.0、8.5 mmol/L，3項(xiàng)中任何1項(xiàng)值達(dá)到或超過上述標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為GDM[5]。排除標(biāo)準(zhǔn):糖尿病合并妊娠、多胎妊娠、經(jīng)產(chǎn)婦、急產(chǎn)、腎功能受損、合并妊娠期高血壓疾病，合并酸中毒。

尿常規(guī)化驗(yàn)結(jié)果：尿酮體(+++/++++)可診斷酮癥[4]，尿酮體(-)為酮體陰性。根據(jù)尿酮體水平將自然臨產(chǎn)的GDM患者分為兩組：GDM合并酮癥152例(酮癥組)，酮體陰性組238例(對(duì)照組)。

產(chǎn)程中血糖監(jiān)測(cè)及管理方法依據(jù)《妊娠合并糖尿病診治指南2014》[5]：GDM孕婦自然臨產(chǎn)入產(chǎn)房后開始每2 h監(jiān)測(cè)血糖及尿酮體，維持血糖4.4～6.7 mmol/L，如持續(xù)酮癥，檢查孕婦動(dòng)脈血?dú)夥治?。孕婦動(dòng)脈血?dú)鈖H值<7.35、二氧化碳結(jié)合力<13.8 mmol/L診斷DKA。當(dāng)新生兒外周血葡萄糖血糖<2.6 mmol/L是臨床干預(yù)與治療界限值，可診斷為新生兒低血糖[9]。

1.2 研究?jī)?nèi)容及觀察指標(biāo)

收集并分析兩組臨床資料：包括孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、孕期體重增長(zhǎng)、糖尿病家族史、孕期胰島素使用率、孕中期OGTT。生化指標(biāo)：糖化血紅蛋白(haematoglobin ALC,HbALc)、血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDLc)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDLc)水平、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)。分娩孕周、新生兒體重、分娩鎮(zhèn)痛使用率、總產(chǎn)程長(zhǎng)度、分娩時(shí)母體血糖水平(胎兒娩出時(shí)監(jiān)測(cè)末梢血糖)、新生兒血糖水平(新生兒出生半小時(shí)內(nèi)查末梢血糖)、產(chǎn)鉗助產(chǎn)率、中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)率、胎心監(jiān)護(hù)III類圖形發(fā)生率、羊水III°發(fā)生率、產(chǎn)后出血率、臍動(dòng)脈血?dú)鈖H值及新生兒窒息率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦一般情況及生化指標(biāo)比較

酮癥組孕婦的糖尿病家族史比例、HOMA-IR、TC和TG水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),詳見表1。

2.2 兩組孕婦的產(chǎn)時(shí)特征及新生兒情況比較

酮癥組孕婦的催產(chǎn)素使用率、產(chǎn)鉗助產(chǎn)率、中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)率、胎心監(jiān)護(hù)III類圖形率、羊水III°發(fā)生率、產(chǎn)后出血率、新生兒低血糖率、分娩時(shí)母體血糖水平及總產(chǎn)程長(zhǎng)度均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，新生兒血糖水平及臍動(dòng)脈血?dú)鈖H 值均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。另外，對(duì)照組新生兒窒息發(fā)生0例，酮癥組新生兒窒息(輕度)發(fā)生3例(1.06%)。詳見表2。

2.3 酮癥持續(xù)時(shí)間差異的GDM孕婦母兒結(jié)局比較

分別比較酮癥持續(xù)不同時(shí)間的各組間母兒結(jié)局，根據(jù)酮癥持續(xù)時(shí)間，將合并酮癥孕婦分為4組：① A組34例(酮癥持續(xù)時(shí)間≤2 h)；② B組93例(酮癥持續(xù)時(shí)間3～4 h)；③ C組17例(酮癥持續(xù)時(shí)間5～6 h)；④ D組8例(酮癥持續(xù)時(shí)間>6 h)。結(jié)果表明：隨酮癥持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，產(chǎn)鉗助產(chǎn)率、中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)率、胎心監(jiān)護(hù)III類圖形率、羊水III°發(fā)生率、產(chǎn)后出血率、總產(chǎn)程時(shí)限>16 h、新生兒低血糖發(fā)生率及臍動(dòng)脈血?dú)?pH值<7.2發(fā)生率均明顯高于酮體持續(xù)時(shí)間≤2 h組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

另外，對(duì)比第一產(chǎn)程及第二產(chǎn)程出現(xiàn)酮癥的母兒結(jié)局，發(fā)現(xiàn)第二產(chǎn)程出現(xiàn)酮癥的GDM患者產(chǎn)鉗助產(chǎn)率、胎心監(jiān)護(hù)III類圖形率、羊水III°發(fā)生率、新生兒低血糖發(fā)生率均明顯高于第一產(chǎn)程出現(xiàn)酮癥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≤0.001)。詳見表3。

表1 兩組孕婦一般情況及生化指標(biāo)比較

表2 兩組孕婦的產(chǎn)時(shí)特征及新生兒情況比較例(%)]

表3 酮癥組孕婦的酮癥持續(xù)時(shí)間及不同產(chǎn)程階段的母兒結(jié)局[例(%)]

3 討論

隨著我國(guó)“二孩”政策開放，高齡產(chǎn)婦及高危產(chǎn)婦增多，妊娠合并糖尿病的人數(shù)比例增加。2015年以后國(guó)內(nèi)逐漸開始實(shí)施新產(chǎn)程時(shí)限，GDM孕婦產(chǎn)程中血糖變化、監(jiān)測(cè)及管理方案成為產(chǎn)科的焦點(diǎn)。妊娠期婦女較非孕期婦女易出現(xiàn)酮體。酮體是脂肪酸在肝臟內(nèi)正常分解代謝的中間產(chǎn)物，包括乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮。酮體可以穿過血腦屏障及胎盤屏障，在葡萄糖缺乏時(shí)可以代替葡萄糖為母體及胎兒供能，是人體在饑餓狀態(tài)下的重要能量來源。當(dāng)肝內(nèi)酮體生成的量超過肝外組織的利用能力，血酮體濃度就會(huì)過高，導(dǎo)致酮血癥和酮尿癥。另外，乙酰乙酸和β-羥丁酸都是酸性物質(zhì)，在體內(nèi)大量堆積時(shí)會(huì)引起酸中毒[10]。

GDM孕婦孕期血糖管理主要以醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療為主要手段，若熱卡攝入限制過度可能會(huì)導(dǎo)致饑餓性酮癥。妊娠期間及圍產(chǎn)期的生理變化較復(fù)雜，如孕早期因早孕反應(yīng)較大而攝取熱卡較少，孕晚期因子宮壓迫也使得熱卡攝入較少，以及分娩期因疼痛應(yīng)激及入量不足可能會(huì)出現(xiàn)程度和性質(zhì)不同的饑餓性酮癥[11]。妊娠期間酮癥對(duì)母兒具有不同程度的危害[12]：孕婦發(fā)生酮癥時(shí)，血中酮體成份尤其是β-羥丁酸可以通過胎盤從母血進(jìn)入胎兒體內(nèi)，積聚在大腦基底核，導(dǎo)致其將來神經(jīng)功能障礙甚至威脅生命。早孕時(shí)發(fā)生的酮癥可能引起胎兒畸形，中晚孕期發(fā)生的酮癥可能引起胎兒智力低下及其它神經(jīng)功能障礙甚至胎兒宮內(nèi)缺氧死亡[13]。輕微而短暫的酮癥若及時(shí)采取有效措施對(duì)孕婦本身沒有太大危害，但目前關(guān)于GDM孕婦產(chǎn)程中持續(xù)酮癥狀態(tài)對(duì)圍產(chǎn)期母兒結(jié)局影響的研究較少。

本研究結(jié)果顯示酮癥組孕婦的糖尿病家族史比例，HOMA-IR、TC和TG水平均明顯高于對(duì)照組，分析機(jī)制可能與GDM孕婦個(gè)體間代謝水平不同有關(guān)。孕期糖脂代謝控制良好的GDM孕婦胰島素抵抗相對(duì)較低，脂代謝水平較理想，酮體產(chǎn)生較少。本結(jié)果顯示：酮癥組孕婦的催產(chǎn)素使用率、產(chǎn)鉗助產(chǎn)率、中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)率、胎心監(jiān)護(hù)III類圖形率、羊水III°發(fā)生率、產(chǎn)后出血率、新生兒低血糖率、分娩時(shí)母體血糖水平及總產(chǎn)程長(zhǎng)度均明顯高于對(duì)照組。新生兒血糖水平及臍動(dòng)脈血?dú)鈖H 值均明顯低于對(duì)照組，酮癥組新生兒窒息(輕度)發(fā)生3例，而對(duì)照組無新生兒窒息發(fā)生。這與國(guó)外學(xué)者的研究結(jié)果一致[14-16]：認(rèn)為GDM孕婦酮體可通過胎盤循環(huán)為胎兒提供能量，大量酮體可能加重胎兒缺氧及酸中毒。值得注意的是，分娩鎮(zhèn)痛減輕了孕婦疼痛刺激引起的應(yīng)激反應(yīng)，從而降低了孕婦皮質(zhì)醇的水平，也降低了應(yīng)激性高血糖反應(yīng)及酮體的產(chǎn)生[17]。

另外，本研究顯示：隨著酮癥持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，產(chǎn)鉗助產(chǎn)率、中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)率、胎心監(jiān)護(hù)III類圖形率、羊水III°發(fā)生率、產(chǎn)后出血率、總產(chǎn)程時(shí)限>16 h、新生兒低血糖發(fā)生率及臍動(dòng)脈血?dú)?pH值<7.2發(fā)生率均明顯高于酮體持續(xù)時(shí)間≤2 h組。第二產(chǎn)程出現(xiàn)酮癥的GDM患者產(chǎn)鉗助產(chǎn)率、胎心監(jiān)護(hù)III類圖形率、羊水III°發(fā)生率、新生兒低血糖發(fā)生率均明顯高于第一產(chǎn)程出現(xiàn)酮癥組。然而，目前尚缺乏妊娠期酮體的生理正常值(實(shí)驗(yàn)室檢查值)，多以非孕婦正常值作為參考范圍。

本研究觀察到8例產(chǎn)程中酮癥持續(xù)時(shí)間>6 h的GDM孕婦，其中1例產(chǎn)鉗助產(chǎn)，7例中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)。目前，分娩期酮癥的處理原則主要根據(jù)酮癥的病因來處理：因饑餓導(dǎo)致的酮癥，主要是要保證攝取足夠的熱卡和液體入量；而因胰島素不足導(dǎo)致的代謝性酮癥多合并有血糖偏高，主要通過合理調(diào)整胰島素用量糾正酮癥及控制血糖，同時(shí)監(jiān)測(cè)血?dú)庵笜?biāo)，避免出現(xiàn)代謝性酸中毒及電解質(zhì)紊亂[18]。然而，大部分孕產(chǎn)婦的酮癥可以在短時(shí)間內(nèi)得到糾正，但由于產(chǎn)程中需要關(guān)注孕婦循環(huán)負(fù)荷，國(guó)內(nèi)指南推薦產(chǎn)程中每小時(shí)補(bǔ)液125 mL[5]。因此對(duì)于尿比重高，機(jī)體嚴(yán)重脫水的孕婦而言，由于相對(duì)限制補(bǔ)液速度，所以糾正酮癥時(shí)間也延長(zhǎng)。所以在產(chǎn)程中，對(duì)難以糾正的持續(xù)酮癥的GDM孕婦，可根據(jù)產(chǎn)程情況綜合考慮，必要時(shí)放寬剖宮產(chǎn)指征，避免不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

本研究為回顧性研究，存在局限性。擴(kuò)大樣本的多中心研究可進(jìn)一步分析產(chǎn)時(shí)GDM孕婦合并酮癥的風(fēng)險(xiǎn)因素。下一步前瞻性研究有利于分析孕期及分娩期酮體水平的正常值范圍。總之，GDM患者分娩期監(jiān)測(cè)血糖及酮體水平，維持分娩期正常的血糖水平和積極處理酮癥，對(duì)降低母嬰不良妊娠結(jié)局發(fā)生有重要臨床意義。