銀世杰(綜述)，黃海清(審校)

體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass,CPB)運(yùn)用特殊的非生物人工材料(如膜式氧合器、動(dòng)脈微栓過(guò)濾器、CPB管道、血液濃縮超濾器等)、CPB機(jī)器、水箱等設(shè)備,模擬人體心臟、肺臟器官功能狀態(tài)，將上、下腔靜脈血引流到體外儲(chǔ)血罐，通過(guò)CPB機(jī)器泵頭產(chǎn)生動(dòng)力，經(jīng)過(guò)膜式氧合器將引流的靜脈血進(jìn)行氧合變成動(dòng)脈血，使用變溫水箱調(diào)節(jié)，經(jīng)過(guò)動(dòng)脈微栓過(guò)濾器將血液過(guò)濾后再回輸?shù)饺梭w主動(dòng)脈中。CPB為患者全身器官提供必需的血液和氧供，為行心臟手術(shù)患者提供有力的支持和保障[1]。圍CPB期，非生物人工材料直接與血液接觸、CPB機(jī)滾壓泵的擠壓、炎性反應(yīng)等作用，血液有形成分將會(huì)發(fā)生一定的損壞,進(jìn)而引發(fā)一系列凝血功能紊亂,使心臟手術(shù)后患者易發(fā)生凝血功能異常。此嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，將會(huì)危及患者的生命安全,而且診治確切的原因和機(jī)制較困難。因此，積極尋找圍CPB期引起凝血功能障礙的病因和機(jī)制，對(duì)于心臟手術(shù)后的患者康復(fù)有重要的臨床價(jià)值和意義?，F(xiàn)僅針對(duì)圍CPB期凝血功能障礙的部分病因及發(fā)生機(jī)制作一簡(jiǎn)要闡述。

1 肝素和魚(yú)精蛋白引起凝血、止血障礙的原因和發(fā)生機(jī)制

1.1肝素敏感度差異 使用肝素實(shí)施全身抗凝是CPB得以成功的首要條件。肝素是一個(gè)理想的抗凝藥物,它起效快,而且又能被魚(yú)精蛋白所拮抗,還能方便地用活化凝血酶原時(shí)間(activated prothrombin time，ACT)來(lái)測(cè)定和評(píng)估。由于藥理的特殊性，肝素在個(gè)體間的量效反應(yīng)差異很大，因而目前還未有個(gè)體化精準(zhǔn)計(jì)量的計(jì)算方法，臨床一般按照3～4 mg/kg體重的方法來(lái)進(jìn)行計(jì)算，這樣有可能會(huì)出現(xiàn)抗凝不足或抗凝過(guò)度的現(xiàn)象。肝素敏感度差異與術(shù)后出血具有一定的相關(guān)性，對(duì)肝素不敏感或超敏感的患者，可能會(huì)因其過(guò)度抗凝，導(dǎo)致術(shù)后大出血的風(fēng)險(xiǎn)。研究[2]表明，在給予首次肝素劑量后,ACT處于480～750 s范圍內(nèi)的患者，術(shù)后發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)的概率將會(huì)明顯降低。而ACT>750 s的患者，因CPB前給予的肝素劑量可能超出患者實(shí)際所需，易引起患者發(fā)生過(guò)度抗凝。

1.2魚(yú)精蛋白用量不當(dāng) 魚(yú)精蛋白是一種堿性蛋白，可與肝素結(jié)合生成復(fù)合物而使肝素失活，主要用于全身肝素化后中和血液中的肝素。心臟手術(shù)操作結(jié)束后使用的魚(yú)精蛋白量一般為轉(zhuǎn)機(jī)前肝素用量的1.0～1.5倍，而魚(yú)精蛋白的用量對(duì)凝血功能和手術(shù)時(shí)間等有直接影響。如果魚(yú)精蛋白用量不足，則會(huì)引起圍術(shù)期止血困難，導(dǎo)致術(shù)中出血、紅細(xì)胞輸注量增多、關(guān)胸時(shí)間延長(zhǎng)等后果。如果魚(yú)精蛋白用量過(guò)多，則會(huì)導(dǎo)致魚(yú)精蛋白的抗凝作用增加，干擾凝血激酶的作用時(shí)間，從而延長(zhǎng)ACT，進(jìn)而加重出血[3，4]。

2 CPB致血細(xì)胞和凝血功能損傷的原因和機(jī)制

2.1紅細(xì)胞損傷 CPB中發(fā)生紅細(xì)胞損傷的表現(xiàn)：(1)紅細(xì)胞立即或者延遲性導(dǎo)致溶血；(2)發(fā)生“亞致死性損傷”。溶血導(dǎo)致紅細(xì)胞破碎、血紅蛋白漏出、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，紅細(xì)胞比容降低，攜氧量下降，減少組織與細(xì)胞的供氧。亞損傷雖然沒(méi)有導(dǎo)致紅細(xì)胞直接破碎，但使其變形功能降低，攜氧功能下降，不能順利通過(guò)微毛細(xì)血管運(yùn)輸氧氣，最終出現(xiàn)低氧、貧血等不良事件，影響預(yù)后[5]。CPB中發(fā)生紅細(xì)胞損傷的原因：(1)泵頭的機(jī)械性損傷；(2)湍流、血?dú)饨佑|、負(fù)壓靜脈引流裝置、左右心吸引等過(guò)度的負(fù)壓吸引；(3)管路、接頭、動(dòng)靜脈插管、儲(chǔ)血槽、氧合器等的CPB組件以及自體血回輸造成的紅細(xì)胞機(jī)械損傷；(4)CPB期間的生理以及內(nèi)環(huán)境變化等都或多或少的影響紅細(xì)胞的完整性；(5)CPB中紅細(xì)胞變形性降低、表面電荷改變、脆性和聚集性增加、形態(tài)發(fā)生變化以及生存周期縮短[6]。

2.2白細(xì)胞破壞 當(dāng)血液與非生物人工材料(如膜式氧合器、動(dòng)脈微栓過(guò)濾器、CPB管道、血液濃縮超濾器等)接觸時(shí)，會(huì)釋放一些炎癥介質(zhì)，白細(xì)胞在多種炎癥介質(zhì)(如血小板激活因子、凝血酶、組胺等)參與下被激活和釋放。釋放的花生四烯酸、細(xì)胞內(nèi)顆粒蛋白酶、氧自由基等又可以誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，引發(fā)全身溶血。白細(xì)胞的激活與炎性細(xì)胞因子的釋放，又能夠再次激活血小板和凝血因子，而血小板的激活與釋放又和凝血酶的形成產(chǎn)生放大炎性反應(yīng)效應(yīng)，兩者的相互影響會(huì)帶來(lái)一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥，最終將會(huì)影響患者術(shù)后凝血功能的恢復(fù)[7]。

2.3血小板計(jì)數(shù)減少和功能減低 血小板計(jì)數(shù)減少和功能減低主要原因有[8～14]：(1)由于血液被稀釋和血小板直接破壞所致；(2)血漿顆粒膜蛋白(granule membrance protein 140,GMP-140)的表達(dá)，在CPB術(shù)后第1～3天會(huì)明顯增強(qiáng)，這說(shuō)明血小板活化程度將會(huì)顯著增高，破壞增多；(3)血小板表面α2腎上腺素能受體的減少，導(dǎo)致血小板的聚集功能發(fā)生顯著下降；(4)肝素誘發(fā)血小板減少癥(heparin induced thrombocytopenia，HIT)的發(fā)生；(5)剪切力增大引起血小板的激活、黏附以及聚集；(6)CPB可增加血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子(Bax)的表達(dá)，Bax使得血小板表面膜糖蛋白的表達(dá)減少和凝血酶誘導(dǎo)的血小板鈣變化，這些血小板凋亡信號(hào)通路里的變化可能導(dǎo)致血小板功能障礙。

2.4凝血因子缺乏 由于血液被預(yù)充液稀釋，血液中的凝血因子會(huì)不同程度下降。如果凝血因子的活性超過(guò)40%，便足以保障正常凝血功能。有研究[15]表明，在CPB中，由于有大量的預(yù)沖液進(jìn)入血液循環(huán)中，進(jìn)而導(dǎo)致凝血因子被稀釋。當(dāng)所有凝血因子的濃度同時(shí)降低至50%時(shí)，機(jī)體將會(huì)出現(xiàn)出、凝血系統(tǒng)啟動(dòng)延遲的現(xiàn)象，活化部分促凝血酶原激酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(international normalized ratio,INR)會(huì)高于正常值的1.5倍多，最終導(dǎo)致血液凝血功能整體下降。

2.5纖溶系統(tǒng)異常 纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)是由肝細(xì)胞合成的、具有凝血功能的蛋白質(zhì)，是血漿中含量最高的凝血因子，其參與血栓形成的關(guān)鍵是血栓形成的重要反應(yīng)底物[16]。在凝血過(guò)程中纖維蛋白原在凝血酶、纖維蛋白穩(wěn)定因子X(jué)Ⅲa(fibrin-stabilizing factor XⅢa,FXⅢa)、Ca2+等凝血因子的作用下形成纖維蛋白單體，隨后再聚合形成纖維蛋白鏈網(wǎng)羅紅細(xì)胞、血小板、α2-抗纖溶酶等成分形成穩(wěn)定血栓結(jié)構(gòu)。在大量出血過(guò)程中，包括血小板在內(nèi)的凝血因子，F(xiàn)IB最先被消耗并且是最早達(dá)到臨界值的凝血因子[17]。CPB中，由于血液的稀釋、低溫、血小板數(shù)量減少和功能障礙以及纖維蛋白溶解等原因會(huì)損害FIB水平、功能和凝塊的穩(wěn)定性[18，19]。

3 炎性反應(yīng)

在圍CPB期，血液被CPB管道、膜式氧合器以及動(dòng)脈微栓過(guò)濾器等各種非生物材料、缺血再灌注損傷、炎癥介質(zhì)、纖溶系統(tǒng)等激活，造成播散性炎細(xì)胞活化和激活，繼而引發(fā)“瀑布”樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)[20～22]。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6,IL-6)、白細(xì)胞介素8(interleukin 8,IL-8)、白細(xì)胞介素10(interleukin 10,IL-10)和氧自由基等是圍CPB期間參與SIRS的主要炎性因子，可作用于紅細(xì)胞膜，可導(dǎo)致紅細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受損[23，24]，還可造成心肌損害等多器官功能損害，嚴(yán)重影響手術(shù)效果。

4 氧化應(yīng)激反應(yīng)

應(yīng)激反應(yīng)可引起凝血功能異常、纖溶系統(tǒng)障礙，引發(fā)靜脈血栓栓塞性疾病和缺血-再灌注損傷等[25]。圍CPB期，由于麻醉、疼痛以及手術(shù)方式的刺激等，都會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)或使氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，嚴(yán)重影響手術(shù)效果及患者預(yù)后[26，27]。研究[28，29]發(fā)現(xiàn)CPB心臟手術(shù)、血液透析、體外膜肺氧合(ECMO)等治療手段由于氧化應(yīng)激的增加打破了氧化還原反應(yīng)之間的平衡，引起紅細(xì)胞發(fā)生凋亡。另外，有體外研究試驗(yàn)[30]證實(shí),氧化應(yīng)激可以造成紅細(xì)胞膜骨架蛋白損傷，從而影響紅細(xì)胞膜蛋白骨架的結(jié)構(gòu)。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，圍CPB期，凝血功能變化與肝素魚(yú)精蛋白用量、血細(xì)胞的破壞、低溫、炎性反應(yīng)以及應(yīng)激反應(yīng)等異常有關(guān)。臨床工作中需不斷綜合判斷分析，找準(zhǔn)病因、對(duì)癥治療、靈活處理。這樣才會(huì)針對(duì)具體發(fā)病機(jī)制，做出正確的判斷和處理，有效的預(yù)防心臟手術(shù)后凝血功能紊亂，防治術(shù)后因滲血、出血過(guò)多造成的一系列并發(fā)癥。圍CPB期，凝血功能變化機(jī)制不是很明了，在以后的工作中仍需不斷深入研究和總結(jié)。