史慧婷，郭晨然，李亞彭，吳磊明，張彥周

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 心內科，河南 鄭州 450000)

心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展的終末階段，主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和液體潴留，盡管治療手段不斷改進，但患者病死率和再住院率仍居高不下[1]，其中冠心病是心力衰竭的最常見病因。2016年ESC歐洲心力衰竭指南及2018年中國心力衰竭指南首次提出射血分數(shù)中間值的心力衰竭(heart failure with midrange ejection fraction，HFmrEF)，即左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)為40%～49%的心力衰竭。根據(jù)目前統(tǒng)計結果顯示，HFmrEF患者占心力衰竭患者總數(shù)的10%～20%[2]。中國心力衰竭中心注冊研究表明，住院HFmrEF患者中最常見的病因為冠心病，約占60%[3]?，F(xiàn)已證實，部分HFmrEF可轉變?yōu)樯溲謹?shù)下降的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)和射血分數(shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)，進展為HFrEF的患者預后較保持HFmrEF或轉變?yōu)镠FpEF的患者差[4]。研究表明，血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑的應用可改善HFmrEF患者的預后[5-6]。目前認為，在最佳藥物治療基礎上，血運重建是緩解慢性心力衰竭患者癥狀、延長生存時間的重要手段，然而對合并冠心病的HFmrEF患者行PCI聯(lián)合最佳藥物治療與單純口服藥物治療相比，是否能夠進一步改善HFmrEF患者的預后尚缺乏相關研究。因此，本研究通過回顧性分析就診于鄭州大學第一附屬醫(yī)院的155例冠心病合并HFmrEF患者的病歷資料，所有入選患者均接受經(jīng)皮冠脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)或藥物保守治療，所選治療方法由患者及家屬溝通后決定。比較不同治療方法對CHD合并HFmrEF患者預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2018年1—12月就診于鄭州大學第一附屬醫(yī)院155例CHD合并HFmrEF患者的病歷資料。根據(jù)入選患者是否接受PCI及PCI術后是否完全血運重建，將73 例患者納入冠脈介入完全血運重建聯(lián)合藥物治療組(完全血運重建組)，55例納入冠脈介入部分血運重建聯(lián)合藥物治療組(不完全血運重建組)，27例納入單純藥物治療組。

1.2 選取標準(1)納入標準：①年齡≥18歲；②符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018版》中HFmrEF心力衰竭診斷標準[7]；③已接受冠脈造影檢查且適宜行PCI。(2)排除標準：①既往有消化道大出血病史或合并腦出血、主動脈夾層；②嚴重肺部疾??；③嚴重肝腎功能不全；④3個月內(包含本次入院)急性心肌梗死；⑤其他原因(如心肌病、瓣膜病、高血壓、先天性心臟病、糖尿病、甲亢、酒精、妊娠、貧血)等導致的心力衰竭；⑥有出血傾向或凝血疾病及其他嚴重血液系統(tǒng)疾病，或有其他原因無法耐受雙聯(lián)抗血小板治療；⑦既往接受冠脈支架植入術或冠狀動脈旁路移植術；⑧合并感染、腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病或預期壽命<1 a；⑨妊娠、哺乳期婦女。

1.3 研究方法

1.3.1一般資料的搜集 通過鄭州大學第一附屬醫(yī)院住院病歷電子系統(tǒng)收集入選患者的年齡、性別、體質量指數(shù)(body mass index，BMI)、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病家族史、外周血管硬化病史、卒中史、既往心肌梗死病史及相應處理、口服藥物情況[阿司匹林、P2Y12受體拮抗劑、他汀類藥物、β受體阻滯劑、ACEI/ARB、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor enkephalin enzyme inhibitors，ARNI)、鈣拮抗劑(calcium channel blockers，CCB)、醛固酮受體拮抗劑(aldosterone receptor antagonists，MRAS)、利尿劑]以及入院24 h內空腹8 h以上狀態(tài)下肘靜脈血血清學指標，包括N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、磷酸激酶同工酶(creatine kinase-MB isoenzyme，CK-MB)、肌鈣蛋白T(troponin T，TnT)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、總膽固醇(cholesterol，TC)、甘油三酯(triglycerides，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、腎小球濾過率(glomerular filtration rate，eGFR)、谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、β2微球蛋白(β2microglobulin)。

1.3.2心臟彩超 所有入院患者經(jīng)胸心臟彩色多普勒超聲(Philips EPIQ 7)測定左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左心室短軸縮短率(left ventricular short axis shortening rate，F(xiàn)S)等相關指標。

1.3.36分鐘步行試驗 試驗地點在心內科病房的走廊，于走廊兩端標記起點與終點，中間每隔30 m做1處標志，清除途中所有障礙物，囑受試者提前熟悉環(huán)境，受試時穿寬松衣物，安靜休息10 min開始測試，告知患者盡最大能力盡可能快走，到達終點后返回，記錄者每2 min報時1次，若患者不能堅持或已到6 min時停止試驗，測量患者6 min內所行總距離并記錄。

1.3.4冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)檢查 CAG檢查按照2016年中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南[8]，造影結果由兩位及以上經(jīng)驗豐富的醫(yī)生進行評估。術前患者均口服雙聯(lián)抗血小板聚集藥物：阿司匹林腸溶片(Bayer Health Care Manufacturing S.r.l.，國藥準字J20171021)，負荷劑量300 mg；硫酸氫氯吡格雷片(Sanofi Winthrop Industrie，國藥準字J20180029)，負荷劑量300 mg或替格瑞洛片(Astra Zeneca AB，國藥準字J20171077)負荷劑量180 mg；阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20070060)，負荷劑量40 mg或瑞舒伐他汀鈣片(IPR PHARMACEUTICALS INCORPORATED，國藥準字H20160547)，負荷劑量20 mg。

1.3.5PCI治療 所有PCI均有由具有資質且經(jīng)驗豐富的術者完成。靶血管病變PCI開通成功標志：靶血管殘余狹窄<20%，前向血流達到TIMI 3級，且圍手術期無嚴重并發(fā)癥發(fā)生，包括全因死亡、嚴重冠脈穿孔、支架內血栓形成、圍手術期心肌梗死(4a型心肌梗死)、急診靶病變血管重建、卒中、需要穿刺引流或外科手術的心包填塞。術后根據(jù)冠脈病變情況及植入支架數(shù)目，酌情給予GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑(替羅非班)、阿司匹林腸溶片(口服，每日100 mg)、硫酸氫氯吡格雷片(口服，每日75 mg)或替格瑞洛片(口服，每次90 mg，每日2次)、阿托伐他汀鈣片(口服，每日20 mg)或瑞舒伐他汀鈣片(口服，每日10 mg)、ACEI/ARB、ARNI、β受體阻滯劑、MRAS、呋塞米、地高辛、降壓及降糖藥物等治療，根據(jù)血壓、心率、血脂、血糖調整藥物劑量。

1.3.6單純藥物治療 冠脈造影后給予患者阿司匹林腸溶片(口服，每日100 mg)、阿托伐他汀鈣片(口服，每日20 mg)或瑞舒伐他汀鈣片(口服，每日10 mg)、ACEI/ARB、ARNI、β受體阻滯劑、MRAS、呋塞米、地高辛、降壓及降糖藥物等治療。視臨床及冠脈情況決定是否加用硫酸氫氯吡格雷片(每日75 mg)或替格瑞洛片(每次90 mg，每日2次)。根據(jù)血壓、心率、血脂、血糖調整藥物劑量。

1.4 隨訪收集上述患者治療1 a后的資料，分析治療1 a后的 NT-proBNP、LVEF、LVEDD、FS、6分鐘步行試驗距離，同時統(tǒng)計所有患者治療1 a后的主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生情況。 MACE包括全因死亡、惡性心律失常、非致死性心肌梗死、再發(fā)心絞痛行PCI治療(包括急診靶病變血管重建及新發(fā)狹窄)。非致死性心肌梗死及支架內再狹窄依據(jù)歐洲心臟病學會、美國心臟病學會、美國心臟協(xié)會、世界心臟聯(lián)盟共同制定的2018年第4版心肌梗死通用定義診斷[9]。支架內再狹窄程度依據(jù)學術研究聯(lián)合會共識評估[10]。

2 結果

2.1 一般資料3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者一般資料比較

表1(續(xù))

2.2 MACE發(fā)生情況治療1 a后，3組MACE發(fā)生率、再發(fā)心絞痛行PCI治療發(fā)生率、再次入院次數(shù)兩兩比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且均為單純藥物治療組最高，不完全血運重建組次之，完全血運重建組最低。3組非致死性心肌梗死發(fā)生率、靶血管重建發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，單純藥物治療組非致死性心肌梗死發(fā)生率、靶血管重建發(fā)生率均高于完全血運重建組和不完全血運重建組(P<0.05)，而完全血運重建組與不完全血運重建組組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療1 a后，完全血運重建組和不完全血運重建組新發(fā)狹窄發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療1 a后3組MACE發(fā)生情況比較

2.3 心功能指標治療1 a后，3組NT-proBNP均較治療前下降，且3組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，組間兩兩比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其中完全血運重建組最低，不完全血運重建組次之，單純藥物治療組最高。治療1 a后，3組LVEF、FS、6分鐘步行試驗距離均較治療前升高(P<0.05)，3組LVEF及6分鐘步行試驗距離比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其中完全血運重建組水平最高，不完全血運重建組次之，單純藥物治療組最低。單純藥物治療組治療1 a前后LVEF比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療1 a前后6分鐘步行試驗距離比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療1 a后，完全血運重建組NT-proBNP低于不完全血運重建組和單純藥物治療組，LVEDD小于不完全血運重建組和單純藥物治療組，LVEF高于不完全血運重建組和單純藥物治療組(P<0.05)；完全血運重建組和不完全血運重建組治療1 a后LVEDD均較治療前縮小，而單純藥物治療組治療1 a后LVEDD較治療前增大，3組間及組內治療前后比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3、4、5、6。

表3 3組治療前后心功能指標組間比較

表4 完全血運重建組治療前后心功能指標組內比較

表5 不完全血運重建組治療前后心功能指標組內比較

表6 單純藥物治療組治療前后心功能指標組內比較

3 討論

HFmrEF是2016年歐洲心力衰竭指南及2018年中國心力衰竭指南初次單列出的一種心力衰竭，其臨床特征、病理生理學特點和治療策略尚不明確，國內外多項臨床試驗及臨床薈萃分析表明其主要病因為冠心病。冠心病所致心力衰竭多繼發(fā)于心肌梗死，其原因可能為：(1)心肌損傷導致心肌頓抑和冬眠心?。?2)乳頭肌功能不全或斷裂導致二尖瓣返流；(3)心肌瘢痕導致的心臟收縮能力下降及心室重構；(4)心律失常致心肌耗氧量增加和心肌收縮功能不全。目前，HFmrEF是冠心病合并心功能不全患者在HFrEF和HFpEF之間的轉變階段的觀點尚不明確。研究表明，HFmrEF患者與HFrEF患者有更高的缺血風險事件風險，且由于潛在的冠狀動脈事件有更高的心臟性猝死風險[11-12]。

目前，對于HFmrEF合并CHD患者的治療主要分為以下兩部分。(1)藥物治療。指南推薦的最佳藥物治療包括ACEI或ARB、β受體阻滯劑、MRAS以及ARNI。這類藥物能夠減輕缺血性心肌病患者的心力衰竭癥狀，提高生活質量，顯著改善預后。(2)血運重建。盡管上述藥物能夠改善患者的癥狀和預后，但即使在指南推薦的最佳藥物治療下，心力衰竭的病死率仍高居不下。因為20%～50%以上的缺血性心肌病患者存在相當數(shù)量的存活冬眠心肌，早期血運重建能夠挽救冬眠心肌，阻止和逆轉心室重塑。Margolis等[13]研究表明，被分為HFmrEF組的ST段抬高心肌梗死患者在初次接受PCI治療后，其長期病死率介于HFrEF組與HFpE組之間[14]，但該研究從患者的生活質量及心功能改善、心肌梗死復發(fā)、心力衰竭導致的再住院及出院后靶血管重建占比方面進行描述。研究表明，冠心病患者接受PCI治療后，治療效果和治療后的生存質量均高于單純藥物治療[15-16]。

本研究收集并回顧分析了接受不同方法治療的155例冠心病合并HFmrEF患者的1 a的隨訪資料。評估了接受PCI的完全血運重建患者、不完全血運重建患者及單純藥物治療患者的心功能指標及治療1 a后MACE事件發(fā)生率及再次因心絞痛或心力衰竭再住院率復合終點。治療1 a后，3組NT-proBNP、LVEF、6分鐘步行試驗距離均較治療前改善，且LVEDD較治療前下降，表明無論接受PCI還是單純藥物治療的臨床干預，CHD合并HFmrEF患者的心功能較干預前均有所改善。對比3組心功能改善情況，治療1 a后，完全血運重建組和不完全血運重建組在NT-proBNP、LVEF、6分鐘步行試驗距離及MACE事件發(fā)生率方面均優(yōu)于單純藥物治療組，提示PCI能顯著改善患者心功能。其原因為：PCI過程中，預擴球囊可對病變血管壁產生擠壓，使病變部位的粥樣硬化斑塊沿血管壁伸長變形、破裂，使冠脈內徑增大，血流量增加，冠脈支架的植入可有效防止冠脈血管回縮，降低再狹窄發(fā)生率，從而打破心肌缺血-心肌重塑-心功能不全的惡性循環(huán)，激活冬眠心肌與頓抑心肌，恢復血供，改善心功能[17]。心功能的改善減輕了神經(jīng)內分泌系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的過度激活，一定程度上延緩了心室重塑的發(fā)生。本研究結果顯示，與不完全血運重建組相比，完全血運重建組治療1 a 后MACE事件、再發(fā)心絞痛減少，且心功能指標較不完全血運重建組改善。從機制上分析，完全血運重建同時干預了“犯罪”及“非犯罪”血管，能盡早激活冬眠與頓抑心肌，改善心肌供血，減少心絞痛的再發(fā)，降低再入院率，從而促進患者預后的持續(xù)改善[18]。本研究為單中心小樣本量回顧性分析，隨訪時間短，樣本量不足，故仍需大型多中心、大樣本量、隨機對照試驗驗證PCI對HFmrEF患者長期預后的影響。

綜上所述，PCI治療可改善CHD合并HFmrEF患者心功能，降低心絞痛發(fā)生率，緩解臨床癥狀，降低再住院率，提高生活質量，改善短期預后。