李英肖 宋學(xué)蓮 呂彩霞 謝悅陶 張飛飛 黨懿

河北省人民醫(yī)院1心血管內(nèi)科，2老年科（石家莊050051）

經(jīng)皮冠脈藥物洗脫支架（drug?eluting stent，DES）置入術(shù)是目前治療冠心病的主要手段，但支架內(nèi)再狹窄（in?stent restenosis，ISR）的發(fā)生限制了其遠(yuǎn)期的臨床獲益。盡管隨著支架材質(zhì)、平臺(tái)設(shè)計(jì)、聚合物及藥物涂層技術(shù)的提升，ISR 的發(fā)生率仍可達(dá)10%～15%［1］，且隨著冠心病患者及接受冠脈介入治療數(shù)量的逐年增長，ISR 的例數(shù)將呈遞增趨勢。藥物涂層球囊（drug?coated balloon，DCB）是相較于DES 通過性好，可提高手術(shù)即刻成功率；提高病變部位藥物濃度；避免金屬小梁和聚合物的慢性炎癥反應(yīng)，隨著一系列臨床研究結(jié)果公布，國內(nèi)外指南共識(shí)均一致推薦使用DCB、DES 用于治療ISR 病變。光學(xué)相干斷層顯像（optical coher?ence tomography，OCT）應(yīng)用近紅外光干涉成像技術(shù)，其分辨率可達(dá)10 ～20 μm，能夠清晰顯示冠脈管腔內(nèi)的細(xì)微結(jié)構(gòu)，提供近似組織病理學(xué)的影像學(xué)觀察，優(yōu)化介入治療。相關(guān)研究顯示OCT 也可評估ISR 的解剖及形態(tài)特征，探討ISR 機(jī)制、評估患者預(yù)后，為介入治療策略提供依據(jù)［2-3］。早期GONZALO 等［4］將ISR 的增生內(nèi)膜分為均質(zhì)性、異質(zhì)性及分層三種形態(tài)，隨著研究的深入及ISR 患者OCT 影像數(shù)量的積累，ISR 形態(tài)進(jìn)一步分型，其中異質(zhì)性內(nèi)膜是支架內(nèi)再狹窄的主要表現(xiàn)形式，且在異質(zhì)性的內(nèi)膜中可見呈低反向散射的異質(zhì)性混合信號(hào)樣的新生動(dòng)脈粥樣硬化（neoatherosclero?sis，NA）［5］。病理學(xué)研究表明均質(zhì)性內(nèi)膜富含纖維及平滑肌細(xì)胞，而異質(zhì)性內(nèi)膜包括富含蛋白聚糖組織、血栓成分、動(dòng)脈粥樣硬化病變、炎性浸潤及纖維蛋白，異質(zhì)性內(nèi)膜較均質(zhì)性內(nèi)膜患者不良心血管事件的發(fā)生率更高。目前臨床應(yīng)用DCB 或DES 治療再狹窄病變是基于冠脈造影指導(dǎo)，缺乏OCT 評估的臨床研究。本研究通過回顧性的調(diào)查，分析DCB 或DES 治療異質(zhì)性ISR 患者的臨床療效，以期為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料入選2017年1月至2018年12月于河北省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科就診行冠狀動(dòng)脈造影檢查診斷為ISR 且OCT 檢查顯示為異質(zhì)性內(nèi)膜患者。對其臨床資料進(jìn)行回顧性分析。 ISR 定義為支架內(nèi)或其邊緣5 mm 內(nèi)血管內(nèi)徑狹窄≥參照血管的50%。OCT 影像中異質(zhì)性內(nèi)膜是近紅外光在內(nèi)膜組織發(fā)生不同的背散和衰減，出現(xiàn)出信號(hào)不均一或局灶性改變，部分內(nèi)膜過暗或過亮區(qū)，可出現(xiàn)分層，有內(nèi)膜微通道存在，管腔不規(guī)則。研究納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次介入治療時(shí)置入DES；（2）DES 置入后首次出現(xiàn)ISR；（3）原位病變血管出現(xiàn)ISR；（4）介入術(shù)中接受DES 或DCB 治療患者；（5）完成臨床隨訪患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次介入治療置入裸金屬支架；（2）左主干病變、閉塞病變或橋血管病變；（3）術(shù)中同時(shí)接受DCB、DES 兩種治療；（4）合并心源性休克、嚴(yán)重心衰、心臟瓣膜病變、嚴(yán)重干擾、自身免疫疾病；（5）有抗血小板以及抗凝治療禁忌癥；（6）病歷資料不完整；（7）OCT 影像不夠清晰，無法進(jìn)行分析。依據(jù)患者介入術(shù)中接受治療的方法分為DCB 組（n= 6）（紫杉醇藥物球囊，貝朗公司，德國）和DES 組（n=12）（雷帕霉素洗脫支架，微創(chuàng)公司，中國；佐他莫司洗脫支架，美敦力公司，美國；依維莫司洗脫支架，雅培公司，美國）。本研究經(jīng)河北省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［倫理審查編號(hào)：（2017）科研倫理第（180）號(hào)］，所有受試者術(shù)前均簽署知情同意書。

1.2 治療方法所有患者冠脈介入治療術(shù)前均服用累積劑量阿司匹林腸溶片300 mg 及氯吡格雷300 mg 或替格瑞洛180 mg 口服，術(shù)中經(jīng)靜脈使用肝素70 ～100 U/kg，維持活化凝血時(shí)間在200 ～250 s。所有ISR 病變均接受普通球囊充分預(yù)擴(kuò)張，選用DCB 的直徑與靶血管直徑之比為1∶1，長度超過靶病變近端和遠(yuǎn)端2 ～3 mm，擴(kuò)張壓力8 ～10 atm，擴(kuò)張時(shí)間為30 ～60 s；選用DES 的直徑與靶血管直徑比為1∶1.1，依據(jù)選擇DES 種類的命名壓釋放，必要時(shí)進(jìn)行支架后擴(kuò)張。患者于介入術(shù)前及術(shù)后行OCT 檢查。術(shù)后兩組患者均給予雙聯(lián)抗血小板、β受體阻滯劑、他汀等藥物治療。

1.3 OCT檢查經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈入路，沿6 F指引導(dǎo)管行OCT 檢查。采用ILUMIEN OPTIS（雅培公司，美國）進(jìn)行檢查。沿導(dǎo)引導(dǎo)絲送入C408644OCT成像導(dǎo)管（雅培公司，美國）至靶病變遠(yuǎn)端3 ～5 mm處，清除OCT 成像導(dǎo)管內(nèi)血液。獲取OCT 影像過程中經(jīng)指引導(dǎo)管將對比劑以3 ～5 mL/s 的速度注入冠狀動(dòng)脈管腔，排除靶血管內(nèi)血液。自動(dòng)回撤速度設(shè)為18 mm/s，掃描頻率為180 幀/s。術(shù)后將圖像資料保存于硬盤進(jìn)行下一步分析。

1.4 冠脈造影及OCT 影像分析影像資料由兩名有閱讀OCT 影像經(jīng)驗(yàn)豐富的冠脈介入專業(yè)人員完成。冠脈造影使用QCA 軟件與目測相結(jié)合。記錄靶血管、病變分型、病變長度、參考血管直徑、狹窄程度、手術(shù)器械長度及直徑、殘余狹窄。符合Mehran 分型I 型（病變長度≤10 mm）為局限型再狹窄。OCT 影像使用ILUMIEN OPTIS 成像系統(tǒng)進(jìn)行分析。支架長度為OCT 下支架小梁的第1 幀與最后1 幀影像之間的距離。術(shù)前選取病變最狹窄部位定量分析管腔面積、支架面積、新生內(nèi)膜面積、新生內(nèi)膜負(fù)荷，術(shù)后分析靶病變同一部位的管腔面積。新生內(nèi)膜面積=支架面積?管腔面積。新生內(nèi)膜負(fù)荷=（新生內(nèi)膜面積/支架面積）×100。異質(zhì)性ISR 內(nèi)膜的OCT 影像包括：（1）層狀結(jié)構(gòu)：圍繞管腔的同心圓分層，靠近管腔的高背散層，遠(yuǎn)離管腔的低背散層（圖1A）；（2）新生動(dòng)脈粥樣硬化：邊緣模糊、高背散和強(qiáng)衰減區(qū)域，低信號(hào)區(qū)域表面有高信號(hào)帶的纖維帽（圖1B）；（3）片狀結(jié)構(gòu)：于再狹窄組織各層分布的片狀無背散區(qū)（圖1C）。血栓表現(xiàn)為附著于管腔表面或在管腔內(nèi)漂浮的不規(guī)則團(tuán)塊，依據(jù)組織光學(xué)特性可分為紅色血栓、白色血栓及混合血栓（圖1D）。

圖1 異質(zhì)性支架內(nèi)再狹窄的光學(xué)相干斷層顯像表現(xiàn)Fig.1 Representative OCT images of ISR with heterogeneous neointima pattern

1.5 臨床隨訪所有患者均接受電話或門診隨訪，記錄隨訪期內(nèi)主要不良心血管事件（MACE），包括心源性死亡、非致死性心梗、支架內(nèi)血栓、靶血管再次重建。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料表示為中位數(shù)（四分位數(shù)），采用Mann?Whit?ney 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較使用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征本研究選取32例ISR患者，其中4 例未行OCT 檢查，接受OCT 檢查患者共28 例，其中18例（64.29%）顯示異質(zhì)性內(nèi)膜，10例（35.71%）顯示均值性內(nèi)膜，所以最后共入選18 例異質(zhì)性內(nèi)膜ISR 患者，共18 處異質(zhì)性內(nèi)膜ISR 病變，支架內(nèi)再狹窄時(shí)間為20（14，27）個(gè)月，其中男15例，平均年齡為（68.22±2.84）歲。高血壓8例（44.4%）、糖尿病10例（55.6%）、吸煙11例（61.1%）、不穩(wěn)定型心絞痛11 例（61.1%）。DCB 組與DES 組患者的年齡、支架置入時(shí)間、LDL?C、LVEF、性別、高血壓、2型糖尿病、吸煙、不穩(wěn)定心絞痛、各藥物治療比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 患者冠脈造影結(jié)果18 處支架內(nèi)再狹窄病變在前降支、回旋支、右冠脈的占比分別為44.4%、16.7%、38.9%，局限型再狹窄病變占比為44.4%；再狹窄病變參考血管直徑為（3.01 ± 0.21）mm，病變長度為（11.11±3.46）mm，管腔狹窄程度為（83.71±2.05）%。DCB組與DES組患者靶病變分布于前降支、回旋支、右冠脈比例及局限型再狹窄比例相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者術(shù)前參考血管直徑、病變長度、狹窄程度相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是PCI術(shù)后DCB組的殘余狹窄比例更高（P＜0.05），見表2。

表1 入選病例一般臨床資料比較Tab.1 Baseline clinical characteristics of patients between two groups 例（%）

表2 兩組患者冠脈造影結(jié)果比較Tab.2 Coronary angiography characteristics of patients between two groups ±s

表2 兩組患者冠脈造影結(jié)果比較Tab.2 Coronary angiography characteristics of patients between two groups ±s

項(xiàng)目病變血管［例（%）］前降支回旋支右冠脈參考血管直徑（mm）病變長度（mm）管腔狹窄程度（%）局限型再狹窄［例（%）］手術(shù)器械直徑（mm）手術(shù)器械長度（mm）管腔殘余狹窄（%）DCB 組（n=6）3（50.0）1（16.7）2（33.3）3.12±0.28 10.83±2.48 83.00±2.00 3（50.0）3.04±0.40 16.67±3.39 12.17±2.04 DES 組（n=12）5（41.7）2（16.7）5（41.7）2.96±0.15 11.25±3.96 84.08±2.07 5（41.7）2.92±0.12 17.83±4.41 7.08±2.81 χ2/t 值0.134 1.579 0.234 1.059 0.112 1.016 0.567 3.918 P 值0.935 0.134 0.818 0.305 0.737 0.325 0.579 0.001

2.3 OCT 檢查結(jié)果18 處支架內(nèi)再狹窄病變支架內(nèi)面積為（7.30 ± 0.88）mm2，管腔面積為（1.12 ±0.11）mm2，新生內(nèi)膜面積為（6.06±0.99）mm2，新生內(nèi)膜負(fù)荷為（84.16 ± 2.37）%，出現(xiàn)脂質(zhì)斑塊7 例（38.9%）、血栓2 例（11.1%）。DCB 組與DES 組患者支架內(nèi)面積、管腔面積、新生內(nèi)膜面積、新生內(nèi)膜負(fù)荷及出血脂質(zhì)斑塊、血栓比例等指標(biāo)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但是PCI 術(shù)后DES 組患者術(shù)后管腔面積大于DCB 組患者（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者OCT 檢查結(jié)果比較Tab.3 Optical coherence tomography analysis of patients between two groups ±s

表3 兩組患者OCT 檢查結(jié)果比較Tab.3 Optical coherence tomography analysis of patients between two groups ±s

項(xiàng)目支架內(nèi)面積（mm2）管腔面積（mm2）新生內(nèi)膜面積（mm2）新生內(nèi)膜負(fù)荷（%）術(shù)后管腔面積（mm2）新生動(dòng)脈粥樣硬化［例（%）］血栓［例（%）］DCB 組（n=6）7.68±1.38 1.13±0.14 6.56±1.35 85.01±2.78 5.85±0.79 1（16.7）0（0）DES 組（n=12）7.10±0.45 1.12±0.09 5.82±0.72 83.73±2.14 6.58±0.50 6（50）2（16.7）χ2/t 值1.350 0.244 1.536 1.081 2.429 1.870 1.125 P 值0.196 0.810 0.144 0.296 0.027 0.171 0.289

2.4 臨床隨訪結(jié)果DCB 組患者隨訪時(shí)間為14（13，16.5）個(gè)月，DES 組患者隨訪時(shí)間為20（16，24）個(gè)月，隨訪期內(nèi)兩組患者均無心源性死亡、非致死性心梗、支架內(nèi)血栓、靶血管再次重建發(fā)生。

3 討論

支架內(nèi)再狹窄是導(dǎo)致冠脈支架置入術(shù)后失敗的重要原因，嚴(yán)重影響患者的愈后，是目前PCI 領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。ISR 發(fā)生是涉及多因素、多環(huán)節(jié)的復(fù)雜病理生理過程，包括：血管內(nèi)膜損傷，支架局部新生內(nèi)膜過度增生，聚合物涂層引起機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)，血管平滑肌細(xì)胞的遷移、增殖，血管壁彈性回縮，細(xì)胞外基質(zhì)沉積，新生動(dòng)脈粥樣硬化形成。此外支架擴(kuò)張不良、支架斷裂、未充分覆蓋病變、支架藥物涂層不均、術(shù)后危險(xiǎn)因素控制不佳等均參與誘導(dǎo)ISR［6-8］。OCT 是一種高分辨率血管斷層成像技術(shù)，能夠提供近似病理水平的血管組織影像，可用于評估ISR 的組織特性，探討其病理生理機(jī)制。GONZALO 等［4］依據(jù)支架內(nèi)再狹窄組織的OCT 影像將新生內(nèi)膜分為均質(zhì)性：高反射信號(hào)相對均勻，無局部信號(hào)衰減；異質(zhì)性：低反射且信號(hào)不均一，有局部信號(hào)的強(qiáng)衰減；分層：向心性、雙層或多層的光學(xué)信號(hào)，近腔側(cè)通常為高反射信號(hào)，遠(yuǎn)腔側(cè)為低反射信號(hào)。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)部分再狹窄OCT 影像無法定位到以上三種形態(tài)，HABARA 等［9］對一代DES 中異質(zhì)性再狹窄病變進(jìn)一步分為薄纖維帽脂質(zhì)斑塊、層狀結(jié)構(gòu)、片狀結(jié)構(gòu)及斑點(diǎn)狀結(jié)構(gòu)。YAMAMOTO 等［10］對DES 支架內(nèi)再狹窄病變OCT 影像的形態(tài)特點(diǎn)再次進(jìn)行細(xì)化分為六類，包括均質(zhì)的高密度內(nèi)膜；伴有信號(hào)衰竭的異質(zhì)性內(nèi)膜、斑點(diǎn)狀異質(zhì)性內(nèi)膜、支架小梁不可見且邊界不清的異質(zhì)性內(nèi)膜、含有清晰邊界的異質(zhì)性內(nèi)膜、呈不規(guī)則管腔伴有組織突出樣的內(nèi)膜。多項(xiàng)研究顯示DES 的再狹窄病變的OCT 影像多表現(xiàn)為如上所述的非均質(zhì)樣表現(xiàn)。JINNOUCHI 等［11］研究發(fā)現(xiàn)二代DES 的ISR 中異質(zhì)性內(nèi)膜、動(dòng)脈粥樣硬化樣表現(xiàn)的占比分別為35%、49.1%，而均質(zhì)性病變占13.2%。HABARA 等［9］研究亦顯示一代DES 再狹窄中含粥樣硬化斑塊的異質(zhì)性內(nèi)膜在早期ISR、晚期ISR 及極晚期ISR 占比分別為65.1%、63.6%、66.7%。而楊旺偉等［12］對42 處再狹窄病變行OCT檢查卻顯示均質(zhì)性內(nèi)膜占比達(dá)57.14%，其原因考慮與支架種類及研究樣本量較少相關(guān)。本研究結(jié)合既往研究及已有再狹窄病變的OCT 影像，將呈層狀、片狀及動(dòng)脈粥樣硬化樣病變統(tǒng)一納入異質(zhì)性內(nèi)膜進(jìn)行分析。新生內(nèi)膜組織不同的光學(xué)特性，提示再狹窄組織有不同的成分構(gòu)成，冠脈組織切片證實(shí)異質(zhì)性的DES 再狹窄組織成分包括富含蛋白聚糖組織、血栓成分、動(dòng)脈粥樣硬化病變、炎性浸潤及纖維蛋白［13］。

新生動(dòng)脈粥樣硬化病變是ISR 的重要原因，包含一代DES及二代DES的ISR研究顯示術(shù)后新生動(dòng)脈粥樣硬化總的發(fā)生率為27.4%［14-15］，NAKAZAWA等［16］通過尸檢發(fā)現(xiàn)DES 及BMS 術(shù)后新生動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率為31%、16%，劉志江等［17］研究發(fā)現(xiàn)DES 術(shù)后新生動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率為48%，且部分患者伴有血栓形成。本研究數(shù)據(jù)與之相近，新生動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率為38.9%，且2 例患者管腔內(nèi)伴有血栓形成。DES 術(shù)后藥物抑制血管內(nèi)膜增殖、延遲內(nèi)皮的愈合，聚合物涂層引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致脂質(zhì)更容易進(jìn)入內(nèi)皮下，促進(jìn)支架內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

DCB 可運(yùn)輸抗增殖藥物藥物至靶病變，使藥物持續(xù)擴(kuò)散入血管壁抑制新生內(nèi)膜增生，又避免了支架金屬小梁和聚合物對血管平滑肌及內(nèi)皮的炎性刺激，已成為了治療ISR 的新技術(shù)。先后開展的PEPCAD II、PEPCAD?DES、PEPCAD China ISR等臨床研究均顯示在6 ～9 個(gè)月的隨訪中DCB 治療組的管腔直徑丟失不劣于DES 治療組，且MACE的發(fā)生率兩組間無明顯差異［18-21］。因此基于多項(xiàng)隨機(jī)對照研究及薈萃分析結(jié)果，國內(nèi)外專家共識(shí)均一致推薦DCB、DES 治療ISR。但既往研究多基于冠脈造影的指導(dǎo)，缺乏腔內(nèi)影像學(xué)的評估。由于呈異質(zhì)性O(shè)CT 影像的ISR 的病理學(xué)分類不確定，缺乏DCB 及DES 治療該類病變的研究。MURATA 等［22］報(bào)道應(yīng)用DCB 分別治療呈均質(zhì)性、異質(zhì)性、分層樣表現(xiàn)的再狹窄各1 例，通過OCT 隨訪發(fā)現(xiàn)DCB 可安全治療異質(zhì)性再狹窄病變，且促進(jìn)異質(zhì)性內(nèi)膜向均質(zhì)性內(nèi)膜轉(zhuǎn)變。后續(xù)研究回顧分析了428 處再狹窄病變，依據(jù)介入干預(yù)方式分為POBA、DCB、DES 組，分析再狹窄病變最小管腔面積處OCT 影像，依據(jù)形態(tài)特點(diǎn)分為均質(zhì)性、異質(zhì)性及分層形態(tài)，發(fā)現(xiàn)DCB 與DES 可以有效治療各種形態(tài)的再狹窄病變，而POBA 治療均質(zhì)性再狹窄病變聯(lián)系差于DES 及DCB［23-24］。本研究回顧分析分別接受DCB 或DES 治療的異質(zhì)性再狹窄病變，雖然由于彈性回縮等原因，DCB 組患者術(shù)后即刻的管腔面積、血管支架小于DES 組，但經(jīng)14（13，16.5）個(gè)月隨訪，兩組間均無臨床事件發(fā)生，認(rèn)為DCB 及DES 均可安全有效的用于治療DES 術(shù)后異質(zhì)性再狹窄病變。

研究局限性：本研究為單中心研究，研究樣本量小，隨訪時(shí)間相對短，此外患者隨訪中未接受冠脈造影或OCT 評價(jià)。因此仍需大中心、大樣本、前瞻性的長期隨訪研究證實(shí)。