譚憶雯 王成龍 曹友德

1重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院（重慶400000）；2重慶市中醫(yī)院（重慶400000）；3重慶醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院（重慶400016）

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，病死率較高［1］。人表皮生長因子受體2（human epider?mal growth factor receptor 2 ，HER2）既是乳腺癌的預后因素，也是某些化療和抗內(nèi)分泌藥物治療反應的預測因素［2］。HER2 陽性的乳腺癌惡性程度高，預后差［3］。為提高HER2 檢測的準確性與重復性，美國臨床腫瘤學會/美國病理學會（American Society of Clinical Oncology/ College of American Pa?thologists，ASCO/CAP）于2007年發(fā)布乳腺癌HER2檢測指南［4］，2013年進行首次更新［5］，而后續(xù)報道發(fā)現(xiàn)應用該指南后，被判讀為HER2 可疑的病例增多［6］，這給臨床醫(yī)生與病理醫(yī)生在結(jié)果判讀與治療選擇上帶來了困擾。2018年ASCO/CAP 再次對指南進行了更新［7］。為明確更新指南對本機構(gòu)乳腺癌HER2 FISH 結(jié)果的臨床應用影響，本研究對本機構(gòu)近5年1 795 例浸潤性乳腺癌HER2 結(jié)果進行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 病例納入回顧2015年1月至2019年10月于本機構(gòu)進行HER2 FISH 與IHC 檢測的1 795 例原發(fā)性浸潤性乳腺癌病例。檢測標本包括手術(shù)切除標本、粗針穿刺標本及麥默通活檢標本。排除腫瘤轉(zhuǎn)移病例及HER2 異質(zhì)性病例。

1.2 免疫組織化學免疫組化化學（Immunohisto?chemistry，IHC）結(jié)果由兩名病理醫(yī)生根據(jù)2013年ASCO/CAP 指南獨立進行判讀。

1.3 熒光原位雜交熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）結(jié)果將由兩名病理醫(yī)生分別根據(jù)2013年指南與2018年指南獨立進行判讀。記錄平均HER2 拷貝數(shù)/細胞與HER2/17 號染色體著絲粒數(shù)（centromere enumeration probe 17，CEP17）比值，并將其分為5 組（表1）。

1.4 統(tǒng)計學方法運用SAS 9.4 進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料和等級資料采用頻數(shù)、構(gòu)成比進行描述，計數(shù)資料的組間比較采用卡方檢驗，P＜0.05 認為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 2013年與2018年ASCO/CAP 更新指南FISH 判讀結(jié)果Tab.1 Distribution of the HER2 FISH result utilizing the 2013 guidelines and the 2018 guidelines

2 結(jié)果

2.1 納入病例信息共1 795 例，女性1 786 例，男性9 例，年齡21 ～97 歲，平均51 歲。66.85%病例的腫瘤組織學分級為2 級，13.76%為3 級，3.45%為1 級。ER 陽性率為83.06%，PR 陽性率為70.42%。47.74%發(fā)生了腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.2 HER2 FISH 與IHC 結(jié)果根據(jù)平均HER2 拷貝數(shù)/細胞與HER2/CEP17 比率將病例分為5 組。1 組（40.28%）為經(jīng)典陽性組，5 組為（54.99%）經(jīng)典陰性組，2 組（0.22%）、3 組（0.38%）及4 組（4.23%）為非經(jīng)典組。IHC 結(jié)果中85.35%結(jié)果為2+，3.51%為IHC 0/1+，11.14%為IHC 3+（表2）。

表2 HER2 FISH 與IHC 結(jié)果Tab.2 HER2 IHC and FISH results 例（%）

2.3 HER2 FISH 結(jié)果應用2013年指南，732 例（40.78%）為HER2 陽性，987 例（54.99%）為HER2陰性，76 例（4.23%）為HER2 可疑。應用2018年指南，728例（40.56%）為HER2陽性，1 067例（59.44%）為HER2 陰性（表3）。共有80 例（4.46%）病例的HER2 FISH結(jié)果發(fā)生了改變（P＜0.001）。其中76例來自4 組，其結(jié)果均由可疑轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮?，另? 例來自2 組，其結(jié)果由陽性轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮浴?/p>

表3 應用2013年指南與2018年指南HER2 FISH 結(jié)果判讀比較Tab.3 Comparison of HER2 FISH results between 2013 and 2018 guidelines例（%）

3 討論

HER2 是乳腺癌的重要預測及預后因素。曲妥珠單抗是治療早期HER2 陽性乳腺癌的靶向藥物，能顯著增加HER?2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的生存率，而應用此藥可能會給患者帶來不良反應，其中心臟毒性作用最為嚴重和明顯［8］。因此，HER2 狀態(tài)的準確評估具有重要的臨床意義。本研究根據(jù)2013年與2018年ASCO/CAP 指南對1 795 例原發(fā)性浸潤性乳腺癌的HER2 FISH 結(jié)果進行再評估，有4.46%的病例在應用更新指南后其HER2 結(jié)果發(fā)生了改變，主要表現(xiàn)為原部分陽性病例和全部可疑病例被再評估為陰性結(jié)果，導致HER2 陰性率增加，陽性率降低。

長期以來，非經(jīng)典組病例的準確判讀受到極大關(guān)注和爭議。本研究結(jié)果顯示非經(jīng)典組病例占比為9.23%，與2018年更新指南中顯示的非經(jīng)典組占比3.1%～18.5%一致［7］。2018年指南指出，三個非經(jīng)典組的HER2 FISH 結(jié)果均需要結(jié)合IHC 結(jié)果共同做出最終判斷。本研究中的4 例2 組病例在2013年指南中被判讀為陽性，而在2018年指南中因HER2 蛋白無過表達均被重新判讀為HER2陰性。另外，76 例4 組病例在2013年指南中被判讀為可疑，在2018年指南中因HER2 蛋白無過表達均被重新判讀為HER2 陰性。

本研究中2 組病例4 例，占比約0.22%，IHC 均為2+。多項研究發(fā)現(xiàn)該組病例的HER2 IHC 通常為1+或2+，少見3+情況［9-12］。PRESS 等［10］研究指出對于FISH 2 組患者而言，曲妥珠單抗治療無顯著療效。本研究中3 組病例5 例，該組在2013年指南與2018年指南中判讀結(jié)果均為陽性，與相關(guān)研究報道一致［9，11-12］。

本研究中4 組病例76 例，占比約4.23%。2013年指南［8］發(fā)布后，許多研究發(fā)現(xiàn)HER2 被判讀為可疑的病例數(shù)量增多，部分實驗室使用17 號染色體替代探針來處理此問題，導致約50%的患者的HER2狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殛栃裕?，13-14］。而因存在HER2結(jié)果為假陽性且治療效果缺乏有效證據(jù)，2018年指南中未推薦使用此方法［7］。目前有不少關(guān)于4組的臨床病理特征報道，有研究發(fā)現(xiàn)其病理學特征（如腫瘤大小、組織學分級與淋巴結(jié)狀態(tài)）介于1組與5組之間［6，11］。已有研究指出無HER2 蛋白過表達的FISH 4組患者與5組患者無明顯的生存差異［10，15］，這點支持了2018年更新指南中將無蛋白過表達的4 組患者歸類于HER2 FISH陰性，而非可疑。

總之，2018年ASCO/CAP 乳腺癌HER2 檢測更新指南提高了HER2 陽性診斷的門檻，排除了更多的在抗HER2 靶向治療中可能無法獲益的浸潤性乳腺癌患者，使得他們可以避免因抗HER2 靶向治療帶來的副作用與較高的成本，重要的是，更新指南消除了HER2 可疑的診斷，使病理醫(yī)生與臨床醫(yī)生能更明確地解讀HER2 FISH 檢測結(jié)果。乳腺癌HER2 檢測指南的持續(xù)更新能更好地指導臨床實踐。在2018年ASCO/CAP 指南發(fā)布后，我國于2019年發(fā)布于乳腺癌HER2 檢測指南［16］，該指南采用相同的FISH 分組方式，給出了明確的診斷路徑。FISH 三個非經(jīng)典組在全球各大實驗中心占比少，目前絕大部分相關(guān)研究均為回顧性研究，具有一定的局限性，且非經(jīng)典組中進行HER2 靶向治療的病例更為罕見，臨床意義不明確，本研究下一步將繼續(xù)關(guān)注非經(jīng)典組患者的臨床病理特征、治療方式與臨床結(jié)局。