王秋毅 朱慧莉 黃 薇 張國楠

1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院，出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室(成都，610041)；2.四川省腫瘤醫(yī)院

育齡期女性惡性腫瘤的發(fā)生率為1%～2%，隨著惡性腫瘤診斷水平提高和治療方法的進(jìn)步，育齡期婦女的生存率大大提高，在美國， 其5年生存率高達(dá)83%[1-2]。而惡性腫瘤也呈現(xiàn)出低齡化趨勢，目前，每250個患者中就有1人曾是未成年的癌癥患者。約4%的女性惡性腫瘤確診時不到35歲，大約75%的年輕女性癌癥患者未來仍有生育愿望[3]。對于這些年輕的惡性腫瘤患者，在腫瘤治療過程中，應(yīng)重視腫瘤治療方法帶來的不孕不育和卵巢功能不全問題，不僅實現(xiàn)患者生命的延續(xù)的同時，還有生育后代的可能。

1 年輕惡性腫瘤患者的不孕風(fēng)險和生育力保存的咨詢

腫瘤的治療包括手術(shù)、放療和化療，絕大多數(shù)的腫瘤患者需要這樣的治療達(dá)到治愈、降低和延緩腫瘤復(fù)發(fā)，而這些治療方式，尤其是放療和化療對性腺的損傷是不容質(zhì)疑的，目前新興的靶向治療是否對性腺有影響尚不得而知。因此，年輕腫瘤患者的生育需求應(yīng)受到重視，這不僅是生殖醫(yī)生的工作，更應(yīng)當(dāng)受到腫瘤醫(yī)生的關(guān)注，生育力保存需要在腫瘤治療前的醫(yī)患溝通中得以體現(xiàn)，讓年輕的腫瘤患者和家人在獲取腫瘤治療方案同時也關(guān)注到其生育能力保護(hù)問題。同時生殖醫(yī)生的參與或者腫瘤--生殖多學(xué)科合作也會提升患者和家人對生育力保存的認(rèn)知和接受度。

美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)在2018年更新的癌癥患者生育力保存臨床實踐指南中，再次強(qiáng)調(diào)了腫瘤專業(yè)醫(yī)生在生育力保存咨詢中的職責(zé)[4]，強(qiáng)調(diào)在腫瘤治療前，應(yīng)向年輕患者說明治療可能導(dǎo)致不孕不育；對于有生育需求或者目前生育需求不明確的患者，建議向生殖醫(yī)生進(jìn)行詳細(xì)的生育力保存咨詢；生殖醫(yī)生應(yīng)向患者和家人詳細(xì)介紹生育力保存的方法及利弊。但是，在臨床實踐中，由于腫瘤治療的復(fù)雜性，或者腫瘤治療對生育的影響尚不明確，導(dǎo)致無法準(zhǔn)確評估生育風(fēng)險，加之腫瘤的嚴(yán)重程度和治療的緊迫性、家庭和配偶的意愿，以及生育力保存帶來的額外費用是影響患者考慮生育力保存的主要原因。另外，在進(jìn)行咨詢時，應(yīng)向患者明確說明生育力保存不能保證今后的妊娠和活產(chǎn)，故在進(jìn)行生育力保存咨詢的同時，也有采用如贈卵、代孕、領(lǐng)養(yǎng)等替代方法的建議。另外，在實施生育力保存前，應(yīng)成立由相關(guān)科室組成的生育力保存小組，實現(xiàn)患者在不同科室間的快速轉(zhuǎn)診、記錄、溝通和追蹤[5]。

2生育力保存方法

目前生育力保存技術(shù)的發(fā)展和保存方法的應(yīng)用，使得年輕腫瘤患者對生育力保存的接受度也逐漸提升。女性生育力保存方法的選擇應(yīng)根據(jù)患者年齡、是否結(jié)婚、腫瘤治療方法，以及延遲治療的可能性。具體方法包括輔助生殖技術(shù)(ART)和手術(shù)(卵巢移位術(shù)、卵巢組織冷凍、子宮固定術(shù)/子宮移位術(shù))。

2.1 輔助生殖技術(shù)

在生育力保存技術(shù)中，運用得較成熟的是胚胎冷凍和卵子冷凍。首先，患者進(jìn)行2周左右的控制性超促排卵(COH)，促進(jìn)多個卵泡生長發(fā)育，當(dāng)卵泡發(fā)育到成熟大小時實施扳機(jī)，扳機(jī)后36h在超聲引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺取卵術(shù)，獲取的卵子可以直接冷凍，或者通過體外受精后形成胚胎，再進(jìn)行胚胎冷凍保存。

卵子冷凍的優(yōu)點是提高生殖的自主性，即精子可來自非固定的配偶或者捐精者，可避免胚胎冷凍帶來的倫理問題，并減少初期費用；缺點是復(fù)蘇的冷凍卵子受精率低，尤其是不成熟卵子，因此，在獲取未成熟卵子后先進(jìn)行體外卵子成熟(IVM)，再凍存成熟的卵子。胚胎冷凍技術(shù)是目前最為成熟的技術(shù)，冷凍胚胎的復(fù)蘇率、妊娠率穩(wěn)定[6]，尤其適用于已婚的婦女，或高齡婦女需要進(jìn)行胚胎植入前遺傳學(xué)檢測者；缺點是如果離婚或者配偶意外死亡的情況下，冷凍胚胎將被廢棄。當(dāng)然，有的患者也可以選擇同時冷凍卵子和胚胎，在保證活產(chǎn)的同時也保證生殖的自主性。

針對于腫瘤患者的促排卵方案需要重視安全性和時效性，尤其要避免發(fā)生卵巢過度刺激綜合征(OHSS)，需要優(yōu)化促排卵方案。由于腫瘤治療的時限需求，無法進(jìn)行多次促排卵周期，因此，要在有限的促排周期得到足量優(yōu)質(zhì)的卵子是對生育力保存技術(shù)的重大挑戰(zhàn)。常規(guī)的COH方案的實施是基于卵泡發(fā)育和子宮內(nèi)膜的同步性，然而，在腫瘤患者促排實施時無需考慮子宮內(nèi)膜的同步性，可以采用隨機(jī)啟動促排方案，即在月經(jīng)周期的任意時間開始超促排卵治療，可獲得與常規(guī)方案相似的獲卵成功率。隨機(jī)啟動促排方案較常規(guī)方案能夠縮短時間，讓患者更早接受腫瘤治療[7]。對于低反應(yīng)患者，可以采用連續(xù)促排卵方案，即在第1次獲卵的2周內(nèi)，甚至在同一天內(nèi)再次啟動第2次促排卵治療，以縮短促排卵所需時間[8-9]。對于高反應(yīng)患者，使用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)扳機(jī)可降低OHSS的風(fēng)險，以免因為治療OHSS而延遲腫瘤的治療[10]。在促排卵過程中產(chǎn)生的內(nèi)源性雌激素水平增高對于一些雌激素依賴性腫瘤，如乳腺癌的關(guān)聯(lián)性尚不確定。研究表明，在COH時加用芳香化酶抑制劑，可以在不影響卵泡發(fā)育同時降低內(nèi)源性雌激素水平，適用于雌激素受體陽性的腫瘤患者[10-11]。

2.2 手術(shù)方法

2.2.1卵巢移位術(shù)盆腔腫瘤需要盆腔放射治療，而性腺對于放射劑量極為敏感，放療對于患者卵巢功能的影響取決于患者的年齡、放射總劑量和區(qū)域、分段照射方案[12]。早在1958年，McCall等[13]報道,通過卵巢移位術(shù)保留盆腔放療患者的卵巢功能。除非病人因其他原因需要開腹，腹腔鏡手術(shù)是卵巢移位術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，離斷卵巢與子宮之間血管蒂后游離卵巢動靜脈，固定卵巢于同側(cè)腹壁，使卵巢位于放射范圍外，理想的位置是在骨盆邊緣以上，盡可能向外側(cè)固定，以確保卵巢在大多數(shù)放射野以外。完成治療后，可以通過COH和經(jīng)腹穿刺取卵術(shù)獲得卵子[14]。但是，若骨盆上方有散在射線，或移位后卵巢血供受損，可能導(dǎo)致卵巢移位失敗[14-15]。卵巢移位保留卵巢功能的效果報道不一致[16-19]。2019年一項系統(tǒng)評價指出，64%～100%單獨進(jìn)行短距離照射治療者恢復(fù)卵巢功能，而接受體外照射治療者卵巢功能恢復(fù)比例為20%～100%，而接受同步放療和化療治療者，卵巢功能受損尤為嚴(yán)重，僅0～69%的患者恢復(fù)卵巢功能[20]。因此，有專家推薦進(jìn)行一側(cè)卵巢移位、對側(cè)卵巢組織冷凍的生育力保存方法。

2.2.2卵巢組織冷凍1999年首例人類卵巢組織冷凍并成功移植[21]。2004年1例霍奇金淋巴瘤患者在卵巢組織冷凍保存和移植后獲得活產(chǎn)[22]。卵巢組織冷凍保存和移植是在腹腔鏡下切除一側(cè)卵巢或部分卵巢，然后迅速在實驗室切成薄片后冷凍保存，等腫瘤治愈且患者出現(xiàn)卵巢功能低下或者功能不全，再次腹腔鏡將冷凍的卵巢組織放回卵巢內(nèi)或者盆側(cè)壁的腹膜下。該方法適合于需要立即化療、無法等待2周的COH者，或不接受COH的成年患者保留生育能力，也是青春期前女孩保留生育能力的唯一選擇[23]，相對于卵子冷凍，該方法可儲存大量的原始卵泡和初級卵泡，并且能夠確保卵巢內(nèi)分泌功能的恢復(fù)[24]。據(jù)報道,有95%的患者在卵巢移植后恢復(fù)月經(jīng)[1]，卵巢組織冷凍的妊娠率可達(dá)30%，活產(chǎn)率23%[25]，也有報道為30%～40%[22]。在中國，卵巢組織冷凍在年輕的腫瘤患者應(yīng)用，并在2018年制定卵巢組織凍存與移植中國專家共識[26]。我國自開展這項技術(shù)后，也有成功移植并恢復(fù)內(nèi)分泌功能的個例報道[27-28]。迄今全球有130余例通過卵巢組織冷凍保存和移植成功活產(chǎn)的案例[14]。在卵巢移植過程中，目前較為擔(dān)憂的問題是可能將原發(fā)腫瘤細(xì)胞重新植入機(jī)體，因此，根據(jù)腫瘤特點對卵巢組織冷凍進(jìn)行風(fēng)險分級，對于高風(fēng)險腫瘤患者，建議從凍存的卵巢組織獲取原始卵泡，進(jìn)行體外成熟、受精，從而避免卵巢組織移植帶來的腫瘤生長復(fù)發(fā)的風(fēng)險[29]。

2.2.3子宮固定術(shù)/子宮移位術(shù)放療不僅會引起卵巢損傷，還會造成子宮血管、肌肉組織和子宮內(nèi)膜損傷，從而導(dǎo)致不孕、自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等發(fā)生率增加[30]。針對需要放療的盆腔腫瘤-直腸癌，有研究報道進(jìn)行盆腔放療前先進(jìn)行卵巢移位術(shù)和子宮固定術(shù)，盡量固定子宮于腹前壁，術(shù)后患者成功活產(chǎn)[31]。2017年，首次報道為1例即將進(jìn)行盆腔放療的直腸腺癌患者進(jìn)行了子宮移位術(shù)和卵巢移位，避免了放療對子宮和卵巢的影響[32]。但是，子宮移位術(shù)手術(shù)范圍大，子宮血供可能受影響，且術(shù)后需1個月才能進(jìn)行盆腔放療，可能會延誤疾病的治療。因此，子宮固定術(shù)/子宮移位術(shù)僅少數(shù)的個案報道，還需進(jìn)一步研究。

腫瘤患者在接受腫瘤的放化療時，會加速卵巢組織內(nèi)卵泡的耗竭，使治愈后的年輕腫瘤患者無法生育，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和家庭穩(wěn)定。生育力保存的理念和咨詢應(yīng)該貫徹在腫瘤治療中，腫瘤醫(yī)生和生殖醫(yī)生應(yīng)共同對年輕的腫瘤患者進(jìn)行生育風(fēng)險評估，為患者提供保留生育能力的建議，制定個體化的生育力保存方案。