藍鳳霞,陳文琳,青桂玲
(廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院眼科,廣西 南寧 530000)
早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity,ROP)是指孕36周以內因早產導致未成熟的視網膜血管纖維化增生、擴張、迂曲及收縮,進而視網膜出現新生血管、出血、滲出甚至視網膜脫離等病變的疾病[1]。據統(tǒng)計2010年全球有約846 900人早產,東南亞及太平洋約占34.5%,其中視力受損明顯甚至盲的比例為2.6%[1-3]。由于世界各地重癥監(jiān)護條件,眼科醫(yī)生等專業(yè)知識培訓程度以及各醫(yī)院對于早產的關注度及重視程度不同,ROP的發(fā)病風險也因情況而異。
2004年我國衛(wèi)生部頒發(fā)了《早產兒治療用藥和視網膜病變防治指南》,盡管如此,全國各地區(qū)對于ROP篩查及診療重視及關注不同,能提供的診療條件及水平不同,ROP的發(fā)病率仍然在增加,可見對于ROP篩查及診療認識的重要性。本文主要對于ROP的診療認識進行綜述。
1.1臨床表現:早產兒由于孕周不足,發(fā)育尚未完善,眼底經常會發(fā)生相關病變。臨床上早產兒視網膜病變早期的表現比較隱蔽,隨著疾病的惡化可有不追視、斜視、對光反應遲鈍,嚴重者可出現“白瞳癥”等明顯癥狀體征[3-5]。早產與正常嬰幼兒在視力損傷和其他眼部疾病的發(fā)生率上有比較大的差別[6],比如斜視、弱視和色弱色覺缺陷障礙、黃斑受損和視覺通路異常的表現。部分研究報道,低于27孕周出生的早產兒,發(fā)育至5~6歲與非早產兒的同齡人相比,眼部異常比例占37.9%,其中視力有損害者占4.8%,致盲者占2.1%,而非早產兒僅6.2%[7-10]。
1.2視網膜檢查:OCT一直是糖尿病視網膜病變和料粘性視網膜病變常規(guī)檢查手段。在嬰幼兒眼部檢查中有一定的難定和限制,目前尚未完全普及。近年OCT發(fā)展很迅速,在新生兒中的應用有很大變化,檢查視網膜與成人的差別也很大。
美國[11]對于ROP的篩查主要以新生兒出生體重(BW)和胎齡(GA)為指征,建議BW ≤1 500 g或GA≤30周的嬰兒必須行視網膜篩查,并于出生后4周開始檢查,其他早產兒,視病情給予篩查。目前,我國視網膜篩查時間[12]更早些,多于生后1周甚至更早進行視網膜檢查。相關研究結果顯示,美國的建議在識別極低體重嬰兒ROP風險有很大意義[13],眼科醫(yī)生可根據初檢結果來確定后續(xù)復查隨訪時間。國外相關報道,視網膜血管發(fā)育僅限于Ⅰ區(qū)(未血管化)或者ROP Ⅰ區(qū) 1~2期者,建議1周甚至更短時間內給予初檢;ROP Ⅱ區(qū) 1~2期或者Ⅱ區(qū)有輕度Plus病變者,建議每隔1周檢查一次;ROP Ⅲ區(qū)1~3期病變者給予每2周檢查一次[14]。Wilson研究顯示,對于嬰兒視網膜篩查時間應該根據不同地區(qū)環(huán)境、當地流行病學和可用資源設備而定[15]。而對于條件不足的地區(qū),美國醫(yī)師協(xié)會建議采用早產兒成像技術進行遠程醫(yī)療[16],為眼科醫(yī)生提供診療輔助,但不應取代檢眼鏡檢查。
據早產兒視網膜病變的早期治療研究(ETROP)結果[13],對于視網膜血管擴張至Ⅲ區(qū)或輕度的Ⅲ區(qū)ROP,建議每2~3周進行隨訪一次。對無ROP但血管擴張至II區(qū)或輕度的Ⅲ區(qū)ROP,建議每1~3周或每2周進行一次檢查。無ROP但血管擴張至Ⅱ區(qū)或輕度Ⅱ區(qū)ROP,建議每1~2周或每2周定期檢查一次。對于任意3期的ROP、1期較輕的ROP和僅僅向Ⅰ區(qū)延伸的ROP這些高危眼,一般建議出生后一周或者更短時間內進行視網膜相關檢查。盡管美國制定了建議性的指導方針,但何時停止對急性期ROP的監(jiān)測仍是一個需要解決的問題。對于無ROP的視網膜未血管化,一般檢查到矯正胎齡50周。對于視網膜血管長時間定期檢查中均表現為未血管化,則沒有給出具體的建議,根據臨床情況擬定進一步的隨訪方案。英國的相關指南建議[14],如果視網膜的血管化在矯正胎齡37周后延伸擴展到Ⅲ區(qū),或者ROP的活躍進展已經停止并消退,則無ROP的視網膜篩查可以停止。正如Wilson等專家所述,哪些嬰兒應該進行篩查、出生后何時進行篩查以及何時停止篩查等這些基本問題,建議根據本地環(huán)境、人口量、當地的流行病學以及可用的資源而有所不同,應該制定具體的方案。在印度出生體重超過2 750 g的嬰幼兒和胎齡大于35周較成熟的嬰兒也有可能會出現較嚴重的ROP,這樣的嬰幼兒也是需要干預治療的[15]。印度針對這方面的修訂指南,建議對于34~36孕周或者體重在1 750~2 000 g且有危險影響因素的新生兒、孕周<34周或者體重<1 750 mg的早產兒進行嬰幼兒視網膜篩查。對于胎齡=28周的新生兒建議首次進行視網膜篩查不要晚于出生后30 d進行。出生體重<1 200 g或者胎齡<28周的嬰兒應盡早及時進行篩查,視患兒情況檢查至2~3周歲。 在我國體重較大的嬰兒也有可能出現ROP,通常建議在出生后4~10周進行視網膜篩查,但是出生體重大于 2 000 g,則應提前到出生后3周進行檢查[10]。
在前20年對于ROP遠程醫(yī)療的評估的相關研究比較少,目前正在發(fā)展及提倡,尤其對于邊遠地區(qū)或者條件較差的地區(qū),遠程醫(yī)療對于ROP的療效進行系統(tǒng)的評估是必要的。 美國眼科學會、美國兒科學會眼科分會和美國矯形師協(xié)會對ROP的遠程醫(yī)療現狀進行綜述[12],隨診早產兒視網膜成像技術的不斷發(fā)展,加上臨床醫(yī)師能夠遠程查看這些圖像的能力,可作為眼科早產兒視網膜病變的一種有用的輔助診療手段,但不應取代直觀清晰的雙眼間接檢眼鏡檢查。這篇綜述著重針對高收入國家在NICUs中進行的一些研究,研究對象為43~1 257例嬰兒,研究方法為將眼科醫(yī)生的檢查結果與遠程圖像結果進行比較,其敏感性為57%~100%,95%置信區(qū)間寬,可記錄的圖像結果與參考標準一致。但是研究結果是從是否存在附加性病變到Ⅰ或Ⅱ區(qū)的第3階段ROP 中獲取,這樣便產生了限制,最終未能得不到關于該方法研究總體有效性的結論。而且對于最能確定嚴重ROP嚴重性的有效遠程醫(yī)療篩查方法是哪一種,目前尚無明確的一致共識,有待進一步研究。
2.1眼科治療:目前ROP治療方法包括:低溫療法、冷凍治療、激光治療、抗血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)治療以及聯(lián)合治療,前兩者由于視力損傷及并發(fā)后遺癥較大,應用減少。液氮冷凍技術是利用冷凍生物學綜合效應的一項技術。正常機體細胞在極度冷凍的狀態(tài)下,會發(fā)生不可逆轉的損害,一些研究報道[16],冷凍治療ROP存在一些優(yōu)點,比如干預治療后效果持續(xù)的時間較長,利于疾病的控制,防止疾病的惡化;冷凍治療杜宇患者視野的影響要比視網膜篩查等眼底檢查要??;從長遠來看,在視網膜脫離上占有很明顯的優(yōu)勢,能明顯降低視網膜脫離的發(fā)病率。但由于冷凍治療對眼底有一定損傷,進而影響視力、視野等,逐漸被激光治療而取代。早產兒視網膜病變的早期治療研究(ETROP)[13],美國對26個研究中心的共7 000名嬰兒進行視網膜篩查,研究對象體重小于1 251 g,最終由400名高危嬰兒納入了研究隊列中,并對他們進行隨機對照試驗,分為激光治療組和傳統(tǒng)治療組即對照組,研究結果顯示,激光治療后的眼底結構和視功能優(yōu)于對照組,尤其是應用于閾值前病變,有利于防控。激光逐漸成為發(fā)達國家治療的標準。此外ETROP研究將閾值病變和閾值前病變激光治療后9個月的療效進行對比,兩組出現視力不良的患者分別為19.5%和14.5%。ETROP試驗推薦激光治療應用于“1型疾病”,包括任何有附加疾病階的Ⅰ區(qū)ROP、Ⅱ區(qū)2期3期ROP,有或無附加疾病階段Ⅰ區(qū)3期ROP,有附加疾?、騾^(qū)的ROP。對于以上的“1型疾病”激光治療后眼底結構有一定的好處,但是對于在無附加病變的Ⅰ區(qū)的1期2期ROP、Ⅱ區(qū)的 3期ROP建議采用暫時觀察治療。許多研究表明[12,17-18],激光治療的效果及長期穩(wěn)定性都比較好,該治療方式能精確到病灶上,減少不必要的視網膜損傷,減少術后痛苦,是嚴重急性期ROP的治療標準,且治療時間必須在3 d內,但由于激光直接作用于視網膜,對視網膜的損傷不能完全避免,術后近視、屈光不正和斜視的發(fā)病率仍比較高。
ROP的血管不斷增生主要由血管內皮生長因子(VEGF)[16]驅動的,基于這個理論研究人員開始研究應用抗VEGF藥物在ROP的治療上,由于該藥物可以方便的通過玻璃體腔內注射的方式給予,研究人員及臨床醫(yī)生樂于接受,使得該藥物的應用成為ROP治療的研究熱點。目前有四種VEGF抗藥物可用于治療急性ROP[19],最早研究的貝伐單抗(Bevacizumab) 是一種單克隆抗體,主要成分為IgG抗體,自2004年開發(fā)后獲批準應用于臨床上,主要用于全身性轉移性癌癥治療,2005年后研究者將其用于年齡相關性黃斑病變(AMD)和其他增值性視網膜病變,由于效果顯著,并且價格便宜,之后得以廣泛應用。隨著醫(yī)療要求的增高,減少藥物對全身的不良反應,另一抗VEGF藥物雷珠單抗(Ranibizumab)研發(fā)于2006年獲得并得以應用,它是一種針對VEGF所有亞型均具有活性的人源化單克隆抗體片段,用于AMD的玻璃體腔內治療。隨后研發(fā)上市的有Pegaptanib、aflibercept,分別獲批應用于成人的玻璃體內和AMD,前者是一種附著在聚乙二醇上的小分子,可以防止快速分解,并與VEGF165亞型緊密結合;后者是一種基于VEGF受體域的融合蛋白,它與VEGF亞型結合,但目前沒有報道應用于ROP治療上。貝伐單抗的半衰期更長,應用后全身濃度較高,但是價格稍高。綜合治療效果及副作用等,目前臨床上應用較多的是貝伐單抗和雷珠單抗,在眼科治療中有時單獨用藥治療,但更多時候是聯(lián)合激光治療??筕EGF治療因其短期治療效果好、簡單易操作等優(yōu)勢,越來越多國家將其作為ROP一線或者挽救性治療方式而廣泛應用[19],但是需要嚴格跟蹤隨訪病情,從長期來看,可能存在神經系統(tǒng)并發(fā)癥、加劇眼部纖維化及全身其他副作用等風險。對于屈光間質混濁的嬰幼兒,玻璃體腔內注射抗VEGF藥物治療可能會使血管更深入到視網膜周邊,促進血管生長,減少早產兒視網膜病變的可能性[20]。另外,對于病情較重、不能長時間忍受激光治療的新生兒,抗VEGF藥物治療是一個不錯的選擇[21]。一些發(fā)展中國家和一些條件較差的地區(qū)[22],由于缺乏激光專業(yè)培訓,使得抗VEGF藥物治療成為ROP首選的治療手段。聯(lián)合治療可以將治療更加優(yōu)化[23],是一種治療方法效果不佳或者治療失敗,使用另一種方法進行改善或者彌補的方法,但目前如何根據病情給予聯(lián)合治療,不同方法的應用順序有待進一步研究及更多的臨床試驗加以驗證。
2.2輔助科室相關治療及護理:Darlow等認為初級預防對ROP至關重要,良好的圍產期護理可降低ROP發(fā)病率及ROP惡化進展治療的發(fā)生率[3]。早產兒應在“鳥巢”中給予母乳喂養(yǎng),喂養(yǎng)時間根據新生兒的全身狀況于產后1~4 d不等,喂養(yǎng)方式有口腔直接進食和靜脈營養(yǎng),攝入量據嬰兒體重而定[10]。對病情嚴重的嬰幼兒應該行專人護理治療,早產兒體溫中樞尚未發(fā)育成熟,室內溫度維持在25℃左右。暖箱溫度則為34~36℃,每日根據體重變化進行增減溫度,濕度保持在70%左右,每4 h監(jiān)測一次暖箱溫度。早產兒需要氧氣監(jiān)測[2,4],血氧飽和度一般在90%~93%范圍內,必要時給予30%`40%高濃度吸氧治療,具體要根據患兒病情、血氧、血氣等決定,若有呼吸暫停,還要視情況給予氣囊加壓、呼吸機機械通氣及輔以藥物治療。由于新生兒自身免疫力較低,保溫及預防感染在治療中顯得重要[5]。圍產期護理治療的區(qū)域化、新生兒護理治療設備的完善化和醫(yī)護人員的專業(yè)化可能使嚴重ROP的發(fā)生率降低[6]??傊律鷥涸\療要做到全面監(jiān)測,各方面補給到位,減少并發(fā)癥發(fā)生。
早產兒的營養(yǎng)的補足必不可少,研究表明,母乳可能降低ROP的發(fā)病風險,但兩者并非均為正相關[7]。Manzoni在兩組多中心對照試驗中報道,純母乳喂養(yǎng)可降低閾值ROP發(fā)生率[8]。觀察性研究發(fā)現,嚴重ROP顯著的降低與攝入母乳相關[9-10]。母乳中含營養(yǎng)較為全面,為新生兒喂養(yǎng)首選,不能滿足者,可考慮母乳代用品。嬰幼兒胃內容量較小及耐受性較差,所以喂奶量要適度,過多或者過少都不利于營養(yǎng)吸收。喂奶頻次初期為每隔1~2 h一次,隨著嬰幼兒體重增加,喂奶間隔時間逐漸增加至3 h,3個月后每日喂養(yǎng)次數8次以上,生后6個月可添加輔食,此時可減少母乳喂養(yǎng)。每次喂養(yǎng)時間20 min內,視不同情況而定。對于營養(yǎng)吸收不良或者較差的早產兒可對其口腔運動進行干預和腹部撫觸,從而增進早產兒食量,操作要規(guī)范,避免嗆咳,根據嬰幼兒的進食量及進食節(jié)奏進行按需喂養(yǎng)[10]。
目前由于科技發(fā)展和生活水平提高,治療條件逐漸優(yōu)化,但是孕產婦的全身疾病增加、試管嬰兒增多等,使得早產兒的出生率在更加[24]。世界各地新生兒監(jiān)護條件、專業(yè)護理程度及ROP的重視程度存在差異[3],提醒我們應該從嬰幼兒的需要、護理、治療資源需求及條件的可獲得性等多方面考慮,注重眼科醫(yī)生及其他輔助科室醫(yī)生對ROP專業(yè)知識的發(fā)展,為ROP患兒提供盡可能優(yōu)化的診療方案。目前全球ROP的治療方法不斷改善進步,但尚無統(tǒng)一標準指南,ROP的篩查顯得尤為重要,而遠程醫(yī)療[1]為更多條件不足地區(qū)ROP的診療指導提供了更多可能性,可作為眼底檢查的輔助手段,但是作為獨立的篩查工具還有待進一步研究探討??筕EGF藥物應用逐漸廣泛,但全身的潛在危害有待進一步研究。早產兒的專業(yè)護理及ROP的規(guī)范診療為降低青少年兒童屈光不正、斜弱視等發(fā)病率起著關鍵作用,所以各科相關醫(yī)生應該加強重視,從初級預防抓起,專業(yè)式護理、規(guī)范性診療。世衛(wèi)組織發(fā)表聲明,全球超過22億人視力損傷或失明,近半數是由于缺乏治療所導致[23],近年來國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)表了加強兒童青少年近視防控的指示[10],提倡全國重視開展近視防控及防盲治盲工作的積極開展,對于臨床醫(yī)護人員早發(fā)現早治療相關眼部疾病有利于兒童青少年視力發(fā)育,為全民身心健康帶來希望,目前醫(yī)療各方面發(fā)展仍有待不斷深入探究。