付嘯峰 高海利 謝壁元

【摘要】 目的：研究清燥救肺湯加減治療氣陰兩虛型非小細胞肺癌（NSCLC）慢性咳嗽的效果。方法：選取2019年1月-2020年1月的80例氣陰兩虛型晚期NSCLC患者，根據奇偶數法分為對照組與觀察組，每組40例。對照組予吉非替尼治療，觀察組在對照組基礎上予清燥救肺湯加減治療。比較兩組療效、咳嗽癥狀評分（CSS）、血清炎性指標（IL-6及TNF-α）、外周血T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）及腫瘤進展情況。結果：治療7、14 d，觀察組總有效率均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組CSS、IL-6、TNF-α比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療7、14 d，觀察組CSS、IL-6、TNF-α均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療7、14 d，觀察組CD3+、CD4+、CD8+均優(yōu)于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。觀察組腫瘤進展發(fā)生率為5.00%，低于對照組的22.50%，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：清燥救肺湯加減聯合吉非替尼可改善氣陰兩虛型晚期NSCLC患者的咳嗽癥狀、炎性反應及免疫狀態(tài)，有較高的應用價值。

【關鍵詞】 清燥救肺湯 非小細胞肺癌 氣陰兩虛

Effect of Modified Qingzao Jiufei Decoction in the Treatment of Patients with Chronic Cough Caused by Non-small Cell Lung Cancer of Qi Yin Deficiency Type/FU Xiaofeng， GAO Haili， XIE Biyuan. //Medical Innovation of China， 2021， 18（20）： 0-101

[Abstract] Objective： To study the effect of modified Qingzao Jiufei Decoction in the treatment of patients with chronic cough caused by non-small cell lung cancer （NSCLC） of Qi Yin deficiency type. Method： A total of 80 patients with chronic cough caused by NSCLC of qi yin deficiency type from January 2019 to January 2020 were selected， and they were divided into control group and observation group according to odd and even number method， 40 cases in each group. The control group was treated with Gefitinib and the observation group was treated with Qingzao Jiufei Decoction on the basis of the control group. The curative effect， cough symptom scores （CSS）， serum inflammatory indexes （IL-6 and TNF-α）， peripheral blood T lymphocyte subsets （CD3+， CD4+， CD8+） and tumor progression were compared between two groups. Result： After 7 and 14 d of treatment， the total effective rates of observation group were higher than those of control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in CSS， IL-6 and TNF-α between two groups （P>0.05）; after 7 and 14 d of treatment， CSS， IL-6 and TNF-α of observation group were lower than those of control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in CD3+， CD4+ and CD8+ between two groups （P>0.05）; after 7 and 14 d of treatment， CD3+， CD4+ and CD8+ of observation group were superior than those of control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of tumor progression of observation group was 5.00%， lower than 22.50% of control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Qingzao Jiufei Decoction combined with Gefitinib can improve the cough symptoms， inflammatory response and immune status of advanced NSCLC patients with Qi Yin deficiency type， which has a high application value.

[Key words] Qingzao Jiufei Decoction Non-small cell lung cancer Qi Yin deficiency type

First-author’s address： Second TCM Hospital of Guangdong Province， Guangzhou 510000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.20.024

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是呼吸系統常見惡性腫瘤疾病之一，嚴重影響患者的生活質量。研究表明，其5年生存率低于15%，ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB患者可予手術治療，但復發(fā)率偏高，故需更多手段綜合治療以提高患者的生存時間和生活質量[1]。慢性咳嗽是本病最常見的臨床癥狀之一，由于本病發(fā)病機制復雜，尚未能明確闡明，目前以對癥治療為主，尤其對于晚期患者，療效一般?，F代中醫(yī)學認為，晚期肺癌患者之“咳嗽”主要原因為癌毒留滯于肺，日久不去，痰瘀久羈，累及氣血陰陽[2]。證候研究表明，氣陰兩虛、痰瘀互阻是晚期NSCLC的主要證型[3]。清燥救肺湯是古代名方，功在清燥潤肺。本研究通過比較清燥救肺湯加減對氣陰兩虛型NSCLC慢性咳嗽患者的療效，為中醫(yī)藥改善晚期NSCLC提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取廣東省第二中醫(yī)院2019年1月-2020年1月收治的氣陰兩虛型晚期80例NSCLC患者。納入標準：（1）參考《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》，符合NSCLC診斷[4]。（2）符合中醫(yī)“原發(fā)性肺癌”“氣陰兩虛”證診斷：主癥為咳聲短促，痰少質黏，次癥為氣短乏力，午后潮熱，自汗，或盜汗。舌紅苔少，脈細數[5]。（3）符合慢性咳嗽診斷。（4）根據肺癌國際分期標準，臨床分期為ⅢB期[4]。（5）免疫組化表皮生長因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變（+）。（6）年齡55～80歲，性別不限。排除標準：（1）對藥物過敏。（2）合并嚴重心、腦、肝、腎功能不全或無法耐受治療。（3）合并免疫系統疾病及代謝性疾病。根據奇偶數法將患者分為對照組與觀察組，每組40例。本研究已經醫(yī)院倫理委員會批準，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均予常規(guī)對癥治療，主要包括營養(yǎng)支持、止咳平喘等。對照組予吉非替尼（生產廠家：Kagamiishi Plant，Nipro Pharma Corporation，批準文號：注冊證號J20180014，規(guī)格：0.25 g/片）口服，0.25 g/次，1次/d。觀察組在對照組基礎上予清燥救肺湯加減治療（生產廠家：廣東一方制藥有限公司）。組方為：桑葉、麥冬、天花粉、白芍、苦杏仁、蘇子、枇杷葉各10 g，太子參15 g，甘草5 g，加入發(fā)酵蟲草菌粉3 g，氣虛者加黃芪30 g及茯苓20 g，痰濁者則加瓜蔞和陳皮各15 g，100 mL溫水沖服，1劑/次，1次/d。兩組均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標與判定標準 比較兩組療效、咳嗽癥狀評分（CSS）、血清炎性指標（IL-6及TNF-α）及外周血T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）、腫瘤進展情況。（1）比較兩組治療前及治療7、14 d的CSS。包括日間咳嗽癥狀積分及夜間咳嗽癥狀積分，每個方面的評分為0～3分，分值越高表示咳嗽越為嚴重[6]。（2）臨床療效：CSS下降>70%為顯效，CSS下降30%～70%為有效，CSS下降<30%為無效[7]。總有效=顯效+有效。（3）于治療前及治療7、14 d采集兩組的晨起空腹靜脈血4 mL，將血標本常規(guī)離心后取血清，并采用酶聯免疫法進行血清炎性指標（IL-6及TNF-α）的檢測。（4）于治療前及治療7、14 d采集兩組的晨起空腹靜脈血4 mL，采用流式細胞儀進行免疫指標（外周血T淋巴細胞亞群）的檢測，包括CD3+、CD4+及CD8+。上述檢驗由兩名經驗豐富的檢驗科工作人員操作檢測。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男25例，女15例;病程1～5年，平均（2.74±1.06）年;年齡55～78歲，平均（71.25±14.32）歲。對照組男23例，女17例;病程1～4年，平均（2.91±1.13）年;年齡55～80歲，平均（72.47±10.85）歲。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 治療7、14 d，觀察組的總有效率均高于對照組，差異均有統計學意義（字2=6.053、7.168，P<0.05），見表1。

2.3 兩組治療前及治療7、14 d的CSS比較 治療前，兩組CSS比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療7、14 d，觀察組CSS均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前及治療7、14 d的血清IL-6及TNF-α比較 治療前，兩組血清IL-6、TNF-α比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療7、14 d，觀察組血清IL-6、TNF-α均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前及治療7、14 d的外周血T淋巴細胞亞群指標比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療7、14 d，觀察組CD3+、CD4+、CD8+均優(yōu)于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組的腫瘤進展情況比較 治療后6個月，觀察組腫瘤進展2例，對照組腫瘤進展9例，觀察組腫瘤進展發(fā)生率為5.00%低于對照組的22.50%，差異有統計學意義（字2=5.165，P=0.023）。

3 討論

晚期NSCLC的治療以延長生存時間、改善臨床癥狀和提高生活質量為重點[8]?！皫Я錾妗笔乾F代醫(yī)學中西醫(yī)結合治療晚期NSCLC的重要思路之一。吉非替尼是晚期NSCLC的靶向藥物，選擇性抑制EGFR受體酪氨酸激酶，故適用于表皮生長因子基因敏感突變的患者[9]。張慧[10]認為，吉非替尼可提高患者的療效和生存質量。而中醫(yī)藥聯合吉非替尼則可提高中晚期NSCLC的疾病控制率及生存質量，且在減輕皮疹、腹瀉等副作用方面優(yōu)于單獨使用吉非替尼[11]。藥理學研究表明，清燥救肺湯可抑制肺癌Lewis小鼠EGFR與核轉錄因子-κB的表達，其主要通過抑制Janus蛋白絡氨酸激酶1信號通路傳導及轉錄激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）蛋白磷酸化以實現抑制肺癌細胞增殖遷移作用[12]。由此可見，清燥救肺湯聯合吉非替尼對治療晚期NSCLC具有一定意義。

本研究結果顯示，治療7、14 d，觀察組的總有效率均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組CSS比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療7、14 d，觀察組CSS均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。清燥救肺湯加減聯合吉非替尼能夠改善晚期NSCL慢性咳嗽患者的臨床癥狀。中醫(yī)學認為，肺癌之為病，本在正氣虛損，正氣不足，標在癌毒侵襲，邪實久羈，故而發(fā)為勞咳?！峨s病源流犀燭》認為，邪實積聚胸中，氣道受阻不通，邪氣勝而正氣不足以制之，久結成形而塊。喻嘉言則認為，肺乃嬌臟，喜潤惡燥，最易受燥邪傷及，而損傷華蓋。肺癌之勞咳，多為癌毒煎熬以致氣陰兩虛之癥，咳嗽之余可伴夜熱，口舌干燥，失眠多夢之表現，此為內燥，故治療以潤燥清熱為法。本研究清燥救肺湯經過加減后，其方中桑葉清宣肺燥，麥冬潤肺清熱，為君藥，臣以太子參、天花粉益氣生津，蟲草、白芍、甘草養(yǎng)陰補肺，佐用苦杏仁、蘇子降氣止咳，枇杷葉引藥入肺，甘草兼以和藥，為使藥。全方共奏清宣肺燥，潤肺止咳之用，兼具清、宣、潤、降四法，故可清虛熱、宣濁毒、潤內燥、降清氣。本方加減運用中，蟲草、天花粉為滋養(yǎng)肺陰之常品。藥理學也表明，蟲草提取物可抑制肺癌Lewis小鼠體內生長，而天花粉蛋白則可通過激活c-Jun氨基末端激酶通路以誘導腫瘤細胞內caspase-3蛋白活化，從而調控細胞凋亡以實現抑瘤作用[13]。本研究結果顯示，觀察組腫瘤進展發(fā)生率為5.00%低于對照組的22.50%，差異有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組血清IL-6、TNF-α比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療7、14 d，觀察組血清IL-6、TNF-α均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。清燥救肺湯加減聯合吉非替尼不僅能降低患者血清IL-6、TNF-α的含量，且對腫瘤進展發(fā)生率有一定降低效果。研究表明，一方面，IL-6、TNF-α在NSCLC患者癌組織中異常高表達，其發(fā)生發(fā)展與患者預后密切相關[14]。另一方面，IL-6、TNF-α參與機體免疫炎癥反應，后者介導嗜酸性粒細胞、淋巴細胞等在炎癥部位聚集，刺激前者分泌，使肥大細胞聚集活化，促進集落刺激因子的合成，導致機體炎癥反應持續(xù)發(fā)生和進展。與此同時，IL-6還參與腫瘤的進展，已有研究表明，IL-6通過促血管形成以促進腫瘤生長[15-16]。且本藥對于機體的免疫調節(jié)作用也相對較好，這也為疾病的控制及機體免疫的改善奠定了有效的基礎，因此咳嗽及腫瘤病灶的改善效果均較好[17-20]。而外周血T淋巴細胞亞群在非小細胞肺癌患者中多處于相對較差的狀態(tài)，治療后相關指標均相對較好，說明本藥對于疾病的控制效果較好，為機體免疫的改善提供了必要的條件，因此進一步肯定了其臨床應用效果。

綜上所述，清燥救肺湯加減聯合吉非替尼可改善氣陰兩虛型晚期NSCLC患者的咳嗽癥狀、炎性反應及免疫狀態(tài)，有較高的應用價值。

參考文獻

[1]中國臨床腫瘤學會血管靶向治療專家委員會，中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌專家委員會.中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療專家組晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識（2019版）[J].中華醫(yī)學雜志，2020，100（46）：3659-3673.

[2]李群，徐鵬，熊明.中西醫(yī)結合治療對非小細胞肺癌患者療效、毒副作用及KPS評分的影響[J].現代中西醫(yī)結合雜志，2019，28（9）：991-993.

[3]郭文韜，壽偉臻.中醫(yī)藥聯合EGFR-TKI類藥物治療晚期非小細胞肺癌研究進展[J].臨床醫(yī)學進展，2020，10（4）：663-669.

[4]中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會.原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2018年版）[J/OL].腫瘤綜合治療電子雜志，2019，5（3）：100-120.

[5]盧傳輝.中西醫(yī)結合治療非小細胞肺癌術后47例臨床觀察[J].中國民族民間醫(yī)藥，2019，28（12）：78-80.

[6]趙婷，呂寒靜，邱忠民.咳嗽癥狀嚴重程度評價[J].國際呼吸雜志，2011，31（3）：227-230.

[7]黃蓓.《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》發(fā)布[J].中醫(yī)藥管理雜志，2018，26（21）：106-107.

[8] Guo Y，Feng Y，Liu H，et al.Potentially functional genetic variants in the TNF/TNFR signaling pathway genes predict survival of patients with non-small cell lung cancer in the PLCO cancer screening trial[J].Molecular Carcinogenesis，2019，58（7）：1094-1104.

[9] Ozawa Y，Amano Y，Kanata K，et al.Impact of early inflammatory cytokine elevation after commencement of PD-1 inhibitors to predict efficacy in patients with non-small cell lung cancer[J].Med Oncol，2019，36（4）：33.

[10]張慧.滋陰益氣湯對氣陰兩虛型非小細胞肺癌的臨床分析[J].中國中醫(yī)藥現代遠程教育，2020，18（3）：123-125.

[11]付源峰，林潔濤，黃子菁，等.中西醫(yī)結合治療晚期非小細胞肺癌隊列療效預測模型的建立[J].青島大學學報（醫(yī)學版），2019，55（6）：661-666.

[12]余功，胡橋，李佳萍，等.清燥救肺湯抗肺癌療效機制研究進展[J].中國實驗方劑學雜志，2020，26（4）：42-47.

[13]唐艷林，王鋒，劉自剛，等.外周血T淋巴細胞亞群及早期炎癥標志物表達對老年非小細胞肺癌化療預后的影響分析[J/OL].中華細胞與干細胞雜志（電子版），2020，10（2）：97-102.

[14]胥瑞婷，馬音，朱煒煒.中醫(yī)藥聯合靶向藥物治療非小細胞肺癌的研究進展[J].現代中西醫(yī)結合雜志，2020，29（12）：1359-1363.

[15]崔東，許廣輝，賈忠偉，等.NLR、VEGF、IL-6、TNF-α水平與非小細胞肺癌預后的相關性[J].現代腫瘤醫(yī)學，2019，27（14）：2514-2518.

[16]范瑞，李和根.中醫(yī)藥對非小細胞肺癌靶向治療干預作用的研究進展[J].中國當代醫(yī)藥，2019，26（9）：26-29，33.

[17]楊洋，陳光偉，劉追星，等.基于中醫(yī)腫瘤療效評價體系探討扶正抗癌方對中晚期非小細胞肺癌細胞免疫功能的影響[J].現代中西醫(yī)結合雜志，2020，29（15）：1640-1643.

[18]段樺，申文，羅楚凡，等.227例晚期非小細胞肺癌患者的預后因素分析[J].癌癥進展，2020，18（3）：366-370.

[19]扶志敏，鄺世晏，李熾光，等.非小細胞肺癌血清中IL-2、IL-6、TNF-α和IFN-γ變化與生存率相關性研究[J].中國現代醫(yī)生，2019，57（11）：32-36.

[20]姜永前，嵇友林，許娟，等.非小細胞肺癌患者外周血Th17細胞及相關細胞因子表達變化及意義[J].慢性病學雜志，2019，20（12）：1799-1802.

（收稿日期：2021-06-07） （本文編輯：張明瀾）