馬南蘭,茅惠娟,張亞平,陳 杰,吳志嵩,韓紅洋

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院/江蘇省傳染病醫(yī)院/江蘇省南京市第二醫(yī)院/江蘇省南京市公共衛(wèi)生醫(yī)療中心 結(jié)核二科,江蘇 南京,211100)

血行播散性肺結(jié)核是結(jié)核分枝桿菌通過血液循環(huán)播散到肺部引起的肺結(jié)核病，其發(fā)病與機(jī)體免疫力低下有關(guān)。急性重癥血行播散性肺結(jié)核可并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征。巨細(xì)胞病毒屬皰疹病毒科，人群普遍易感，初次感染后將長(zhǎng)期存在體內(nèi)并表現(xiàn)為病毒攜帶癥狀。巨細(xì)胞病毒性肺炎發(fā)病與外周血CD4+T細(xì)胞減少有關(guān)，機(jī)體免疫力下降可導(dǎo)致巨細(xì)胞病毒大量復(fù)制。本研究將1例急性血行播散性肺結(jié)核合并巨細(xì)胞病毒性肺炎患兒短期內(nèi)并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征的臨床診治過程報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 病史

患兒，男,13歲，學(xué)生。否認(rèn)既往其他疾病史?；純河诎朐虑盁o明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫37.6 ℃,伴有咳嗽，無咳痰及腹痛、腹瀉等表現(xiàn)，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“上呼吸道感染”，具體治療不詳。此后仍有反復(fù)發(fā)熱，體溫?zé)岱甯哂?8.0 ℃,考慮病情未見改善,2020年7月24日轉(zhuǎn)院至揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院就診，查血常規(guī)提示白細(xì)胞為5.09×109/L,淋巴細(xì)胞絕對(duì)值為0.55×109/L,血小板為155.00×109/L,胸部CT示多發(fā)斑片滲出影。7月25日病情進(jìn)一步惡化，患兒出現(xiàn)呼吸急促，脈氧下降明顯，立即行氣管插管等處理后轉(zhuǎn)至江蘇省人民醫(yī)院急診科，查血常規(guī)提示白細(xì)胞為2.77×109/L,淋巴細(xì)胞絕對(duì)值為0.40×109/L,血小板為105.00×109/L;肝功能檢查提示谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶為100.80 U/L，天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶為129.60 U/L;復(fù)查CT提示雙肺彌漫均勻分布粟粒樣小結(jié)節(jié)及斑片狀磨玻璃影，可見馬賽克征，雙下肺最為顯著，考慮急性粟粒性肺結(jié)核，合并肺水腫可能。7月27日痰涂片發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌，且仍有嚴(yán)重低氧血癥，伴有發(fā)熱，癥狀改善不明顯。當(dāng)日轉(zhuǎn)至南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院急診，擬“血行播散性肺結(jié)核、呼吸衰竭”收住ICU病區(qū)。

1.2 入院體格檢查

體溫38.2 ℃,脈率182.0次/min,呼吸頻率45.0次/min,收縮壓116.0 mmHg,舒張壓46.0 mmHg。實(shí)施鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛時(shí)，患兒查體不合作，全身皮膚黏膜無黃染，無瘀點(diǎn)、瘀斑，頸軟，無抵抗，頸靜脈無充盈，氣管插管在位，胸部外形正常，叩診雙肺呈清音，雙側(cè)呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)稱。雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及散在濕啰音、干啰音。心率182.0次/min,心律齊，雜音未聞及，腹平坦，無壓痛、反跳痛，肝臟肋下未觸及，脾臟肋下未觸及，雙下肢無浮腫，生理反射存在，病理征未引出。

1.3 入院實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及檢查

① 血液分析、C反應(yīng)蛋白(全血):C反應(yīng)蛋白為113.17 mg/L,白細(xì)胞計(jì)數(shù)為3.23×109/L,中性粒細(xì)胞百分比為86.60%,血紅蛋白為106.00 g/L,血小板為74.00×109/L。② 生化檢查:總膽紅素為40.70 μmol/L,直接膽紅素為31.80 μmol/L,間接膽紅素為8.90 μmol/L,總蛋白為52.00 g/L,谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶為66.10 U/L,天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶為132.50 U/L,谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶為93.00 U/L,尿素為11.60 mmol/L,肌酐為111.00 μmol/L,尿酸為282.00 μmol/L,血鉀為5.08 mmol/L,白細(xì)胞介素-6為19.10 pg/mL,降鈣素原為53.13 ng/mL。③ 血?dú)夥治?吸入氧氣中的氧濃度分?jǐn)?shù)(FiO2)為100.00%,pH值為7.25,動(dòng)脈血二氧化碳分壓[pa(CO2)]為52.00 mmHg,動(dòng)脈血氧分壓[pa(O2)]為71.00 mmHg,氧合指數(shù)[pa(O2)/FiO2]為71.00 mmHg,血清鈉離子水平為139.50 mmol/L,血清鉀離子水平為4.03 mmol/L,血乳酸(Lac)為3.60 mmol/L,總血紅蛋白量(tHb)為10.90 g/dL。④ 痰涂片未發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌。⑤ 結(jié)核桿菌及利福平耐藥快速檢測(cè)(痰)結(jié)果顯示，結(jié)核分枝桿菌檢測(cè)陽性，利福平耐藥檢測(cè)陰性,probeA陽性,probeB陽性,probeC陽性,probeD陽性,probeE陽性。⑥ 流感病毒免疫球蛋白M(IgM)抗體快速檢測(cè)(血清)結(jié)果顯示，流感病毒A型IgM抗體陰性，副流感病毒IgM抗體陰性，流感病毒B型IgM抗體陰性。⑦ 流式免疫組套(全血):CD4+T細(xì)胞為178個(gè)/μL,CD8+/CD45+為35.0，CD8+T細(xì)胞為200個(gè)/μL。⑧ 診治過程中患兒出現(xiàn)明顯低纖維蛋白原血癥及糞隱血陽性。⑨ 顱腦、胸部及腹部CT顯示，頭顱CT平掃未見明確異常;腹盆腔積液，直腸擴(kuò)張，建議結(jié)合增強(qiáng)檢查;雙肺彌漫均勻分布粟粒樣小結(jié)節(jié)，合并彌漫狀磨玻璃影，雙下肺最為顯著，考慮急性粟粒性肺結(jié)核，右側(cè)胸膜增厚。⑩ 超聲心動(dòng)圖檢查未見心功能異常。

1.4 入院診斷

① 血行播散性肺結(jié)核;② 肺部感染;③ 急性呼吸窘迫綜合征;④ 肝功能異常;⑤ 貧血;⑥ 血小板減少癥。

1.5 入院治療方案

入院診斷血行播散性肺結(jié)核明確，予異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺聯(lián)合抗結(jié)核治療，但不排除有其他常見細(xì)菌感染可能，故予以美羅培南聯(lián)合利奈唑胺抗感染，同時(shí)兼顧抗結(jié)核治療，靜脈滴注甲潑尼龍抗炎治療,40 mg/次,1次/d。

合并急性呼吸窘迫綜合征，入院后氣管插管接呼吸機(jī)輔助呼吸，模式為壓力調(diào)節(jié)容量控制通氣(PRVC)模式聯(lián)合同步間歇指令通氣(SIMV)模式，設(shè)置參數(shù)FiO2為100%,呼氣終末正壓(PEEP) 10 cmH2O,潮氣量450 mL,壓力支撐水平(PS)為14 cmH2O,通氣頻率20次/min,夜間俯臥位通氣。然而，患兒病情進(jìn)展快，氧合指數(shù)不足100 mmHg,胸部CT可見雙肺呈“白肺”表現(xiàn)，入院當(dāng)晚征得患兒家屬同意后在局部麻醉下行體外膜肺氧合(ECMO)，與家屬溝通病情，簽署知情同意書后選靜脈-靜脈體外膜肺氧合(VV-ECMO)模式，以左側(cè)股靜脈及右側(cè)頸內(nèi)靜脈為置管部位，超聲引導(dǎo)下順利置入右側(cè)頸內(nèi)靜脈及左側(cè)股靜脈導(dǎo)管，連接體外循環(huán)管路，調(diào)節(jié)初始泵速為2 500轉(zhuǎn)/min,并逐漸增加至3 000轉(zhuǎn)/min,血流速度3.0 L/min,氣體流量2.0 L/min。運(yùn)行后采用肺保護(hù)性機(jī)械通氣，呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)置包括PRVC聯(lián)合SIMV模式,FiO2為55%,PEEP為8.0 cmH2O,潮氣量為350 mL。復(fù)查血?dú)夥治?全血)顯示，血液pH值7.45,pa(CO2)為33.0 mmHg,pa(O2)為121.0 mmHg,血糖水平6.70 mmol/L,血鉀離子水平4.70 mmol/L,血鈉離子水平141.00 mmol/L,血鈣離子水平1.10 mmol/L,Lac 3.90 mmol/L,紅細(xì)胞壓積21.00%,標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根濃度24.30 mmol/L。診治過程中根據(jù)患兒病情變化調(diào)整ECMO參數(shù)及呼吸機(jī)參數(shù)，逐步降低FiO2及PEEP。

患兒營養(yǎng)狀況較差，身體極度消瘦，抵抗力差，給予加強(qiáng)腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療，補(bǔ)充人血白蛋白及蛋白粉。同時(shí)，給予患兒多西磷脂酰膽堿聯(lián)合乙酰半胱氨酸保肝降酶，艾司奧美拉唑抑酸護(hù)胃，環(huán)磷酰胺葡胺營養(yǎng)心肌，以及各臟器支持、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等治療?；純貉w維蛋白原降低伴上消化道出血，持續(xù)補(bǔ)充纖維蛋白原并積極止血。

1.6 ICU診治過程

經(jīng)ECMO持續(xù)治療后，患兒氧合明顯改善，氧合指數(shù)大于300 mmHg,復(fù)查胸部CT雙肺彌漫粟粒樣病灶伴滲出，病灶較前明顯吸收，于2020年8月1日撤除ECMO。繼續(xù)氣管插管外接呼吸機(jī)輔助呼吸，復(fù)查血?dú)夥治?全血)顯示，血液pH值7.43,pa(CO2)為37.0 mmHg,pa(O2)為196.0 mmHg,患兒呼吸機(jī)參數(shù)改為壓力支持，逐步降低支持參數(shù)，于2020年8月3日拔除氣管導(dǎo)管，停呼吸機(jī)輔助通氣。經(jīng)上述治療后患兒呼吸衰竭糾正，血纖維蛋白原恢復(fù)正常，病情好轉(zhuǎn)，治療有效。但患兒仍有反復(fù)高熱，體溫大于39 ℃,監(jiān)測(cè)血小板仍低于100×109/L,監(jiān)測(cè)肝功能異常，指標(biāo)仍持續(xù)升高停用抗結(jié)核藥物，流式免疫檢測(cè)CD4+T細(xì)胞降低未見回升。此時(shí)全血PMseq病原微生物高通量基因檢測(cè)結(jié)果報(bào)告:見結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群，結(jié)核科會(huì)診后轉(zhuǎn)結(jié)核內(nèi)科病房繼續(xù)診治。

1.7 轉(zhuǎn)結(jié)核內(nèi)科后診治過程

① 積極治療原發(fā)病，在積極保肝降酶治療基礎(chǔ)上再次加抗結(jié)核藥物，如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、阿米卡星、利奈唑胺等。② 患兒高熱，淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板降低，肝功能異常，考慮機(jī)體過度炎癥反應(yīng)導(dǎo)致免疫損傷，治療采用甲潑尼龍加量40 mg靜脈滴注抗炎，加量至2次/d,靜脈滴注人免疫球蛋白增強(qiáng)機(jī)體免疫力。③ 行纖維支氣管鏡檢查尋找其他病因，結(jié)果顯示，鏡下雙側(cè)支氣管通暢，黏膜可見明顯充血水腫，吸出大量泡沫痰，無明顯占位性病變及結(jié)構(gòu)畸形。灌洗液PMseq病原微生物高通量基因檢測(cè)結(jié)果報(bào)告提示CMV 序列數(shù)3975,考慮合并巨細(xì)胞病毒性肺炎，加用更昔洛韋抗病毒治療，每次5 mg/kg,2次/d,療程2周。④ 繼續(xù)積極營養(yǎng)支持、保肝降酶、保護(hù)胃黏膜治療。

經(jīng)上述治療后，患兒發(fā)熱逐漸減退，激素用量逐漸減小。不吸氧狀態(tài)下pa(O2)逐漸上升恢復(fù)正常，胸部CT顯示雙肺病灶明顯吸收，血小板恢復(fù)正常,CD4+T淋巴細(xì)胞升高至正常水平，肝功能恢復(fù)正常，住院36 d后出院。出院診斷:① 血行播散性肺結(jié)核;② 急性呼吸窘迫綜合征;③ 巨細(xì)胞病毒性肺炎;④ 噬血綜合征;⑤ 肺部感染?；純涸\治過程中胸部CT變化見圖1。

2 討 論

中國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，血行播散性肺結(jié)核是結(jié)核病少見類型，典型的血行播散性肺結(jié)核胸部CT影像學(xué)改變?yōu)殡p肺內(nèi)均勻且隨機(jī)分布大小、密度相同的粟粒樣陰影。急性呼吸窘迫綜合征是以低氧血癥為特征的急性起病的呼吸衰竭，感染、創(chuàng)傷等各種原因引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征是急性呼吸窘迫綜合征的根本原因，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為急性起病，氧合指數(shù)≤200 mmHg,雙肺見彌漫滲出影，肺動(dòng)脈壓≤18 mmHg,或無左心房壓力增高的臨床依據(jù)。血行播散性肺結(jié)核并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)病機(jī)制可能為:大量的抗酸桿菌進(jìn)入肺循環(huán)，引起毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷和細(xì)胞過敏反應(yīng)，肺毛細(xì)血管及肺泡上皮細(xì)胞屏障通透性增高，導(dǎo)致肺水腫，氧彌散功能降低。感染、全身缺氧、酸中毒、白細(xì)胞碎片炎癥反應(yīng)過程中釋放的一系列炎癥因子均可進(jìn)一步加重毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷[1]。本例患兒痰液結(jié)核菌病原學(xué)呈陽性，全血PMseq病原微生物高通量基因檢測(cè)結(jié)果顯示結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群，短期內(nèi)雙肺彌漫粟粒病灶伴磨玻璃滲出后并發(fā)急性呼吸衰竭，血行播散性肺結(jié)核并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征診斷成立。

巨細(xì)胞病毒屬皰疹病毒科，人群普遍敏感，初次感染后長(zhǎng)期或終生存在于體內(nèi)。免疫功能正常者很少發(fā)生巨細(xì)胞病毒性肺炎，其出現(xiàn)與CD4+T細(xì)胞減少有關(guān)[2]。當(dāng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能受到抑制后，巨細(xì)胞病毒性肺炎可由肺組織內(nèi)潛伏的病毒激活發(fā)生，或由肺外巨細(xì)胞病毒激活經(jīng)感染的白細(xì)胞發(fā)生，臨床表現(xiàn)為干咳、呼吸急促、發(fā)熱，部分患者急性進(jìn)展可并發(fā)呼吸衰竭。本研究患兒前期抗結(jié)核、抗感染、機(jī)械輔助通氣及體外膜肺氧合搶救治療及時(shí)有效，轉(zhuǎn)結(jié)核內(nèi)科后加強(qiáng)抗結(jié)核藥物抗感染治療后，病灶部分吸收，但仍有間斷高熱，外周血CD4+T細(xì)胞持續(xù)降低，經(jīng)支氣管肺泡灌洗液檢驗(yàn)，確診合并巨細(xì)胞病毒性肺炎，加用更昔洛韋后患兒發(fā)熱未再反復(fù)，雙肺病灶吸收好轉(zhuǎn)，抗病毒治療有效。以上診治過程提示該患兒肺部感染為結(jié)核分枝桿菌、巨細(xì)胞病毒混合感染，巨細(xì)胞病毒性肺炎診斷成立。

嗜血綜合征是一組原發(fā)或繼發(fā)因素導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)異常激活引發(fā)過度炎性反應(yīng)的疾病，其主要特征是發(fā)熱、肝脾腫大、肝功能異常、全血細(xì)胞減少，可以發(fā)生于任何年齡[3]。繼發(fā)性嗜血綜合征中，病毒感染是常見的感染誘發(fā)因素，其中巨細(xì)胞病毒占9%。細(xì)菌感染占誘發(fā)因素的9%,其中1/3是結(jié)核桿菌感染[4]。該患兒在發(fā)病過程中出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板降低，血纖維蛋白原明顯減少，肝功能異常，隨著病情好轉(zhuǎn)，血小板、血纖維蛋白原升高，肝功能好轉(zhuǎn)，機(jī)體逐漸恢復(fù)正常。雖未行骨髓穿刺活檢，但臨床可初步診斷嗜血綜合征。

體外膜肺氧合技術(shù)主要分為靜脈-動(dòng)脈體外膜肺氧合(VA-ECMO)和VV-ECMO兩種模式，前者主要適用于合并呼吸功能障礙的心功能衰竭患者，能同時(shí)提供呼吸和循環(huán)支持;后者只提供呼吸支持，適用于單純呼吸衰竭患者。VV-ECMO的適應(yīng)證主要是最佳通氣策略治療無效的呼吸衰竭患者，臨床最常見的適應(yīng)證是急性呼吸窘迫綜合征。VV-ECMO的主要優(yōu)點(diǎn)為維持足夠的氧合和清除多余的二氧化碳，同時(shí)可實(shí)施肺保護(hù)策略，例如可避免因?yàn)榫S持充足氧合而導(dǎo)致的呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷[5]。啟動(dòng)VV-ECMO后，呼吸機(jī)參數(shù)和通氣設(shè)置可調(diào)整到相對(duì)較低的水平，從而減少呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷[6]。本研究患兒在血行播散性肺結(jié)核、巨細(xì)胞病毒性肺炎基礎(chǔ)上并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征及嗜血綜合征，進(jìn)展迅速，發(fā)病初期即使實(shí)施積極藥物治療及機(jī)械通氣治療，氧合指數(shù)仍小于100 mmHg，病情危重，及時(shí)加用VV-ECMO治療后機(jī)械輔助通氣采用肺保護(hù)策略，同時(shí)積極治療原發(fā)疾病，患兒短期內(nèi)呼吸窘迫糾正，雙肺滲出快速吸收，短期內(nèi)撤除ECMO及呼吸機(jī)輔助通氣。本例患兒搶救成功的關(guān)鍵應(yīng)當(dāng)是及時(shí)采取ECMO支持療法后采取肺保護(hù)通氣策略。需要指出的是，ECMO僅僅是一種生命支持療法，不能替代病因治療，該例患兒撤除ECMO及機(jī)械輔助通氣治療后仍有反復(fù)高熱，雙肺病變?cè)蟹磸?fù)增多，轉(zhuǎn)結(jié)核內(nèi)科加強(qiáng)抗結(jié)核、抗病毒、抗感染治療后，發(fā)熱逐漸減退，病灶逐漸吸收，病情逐步好轉(zhuǎn)并趨于穩(wěn)定，提示病因治療的重要性。但在疾病早期，病情變化迅速，并發(fā)嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征時(shí)，在積極藥物病因治療同時(shí)及時(shí)采取ECMO療法，可以明顯提高搶救成功率，為疾病治療及肺功能恢復(fù)爭(zhēng)取時(shí)間。