李思思，華 川,,3，楊金月，徐敏芳，夏方妹，趙 勇,3，左新河,,3

(1.湖北中醫(yī)藥大學，湖北 武漢 430061；2.湖北省中醫(yī)院甲狀腺疾病診療中心，湖北 武漢 430074；3.湖北省陳氏癭病學術流派傳承工作室，湖北 武漢 430074)

橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis,HT)是自身免疫性甲狀腺疾病的主要臨床類型之一，該名稱于1912年由日本的Hakaru Hashimoto醫(yī)生首次提出。女性發(fā)病率為3.5‰～5‰，男性發(fā)病率為0.6‰～1‰，病因目前尚不明確，普遍認為環(huán)境與遺傳因素共同作用導致HT的發(fā)生，病理以甲狀腺組織淋巴細胞浸潤，后逐漸萎縮及纖維化為特征[1]。HT起病隱匿，臨床典型表現(xiàn)為甲狀腺彌漫性腫大，質韌，以峽部明顯[2]。目前尚無針對病因的治療，特別是甲狀腺功能正常的HT患者，多推薦定期隨訪[3]，當HT因甲狀腺組織破壞出現(xiàn)甲狀腺功能減退，以口服左旋甲狀腺素鈉片治療[4]。近年來中醫(yī)藥治療HT的研究逐漸深入，證實中醫(yī)藥具備改善HT患者臨床癥狀[5]、降低甲狀腺自身抗體水平、調節(jié)免疫[6]等特點，發(fā)揮了中醫(yī)“未病先防”“既病防變”的獨特優(yōu)勢，遂本研究采用中醫(yī)傳承輔助平臺搜集治療HT的臨床研究類型文獻，進行數(shù)據(jù)挖掘分析，總結中醫(yī)藥治療HT的用藥規(guī)律，為臨床治療及科研提供參考方向。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 在中國知網、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)及維普網進行文獻搜索，分別以“中醫(yī)”“橋本甲狀腺炎”“慢性淋巴細胞性甲狀腺炎”“自身免疫性甲狀腺炎”為檢索詞，從建庫至2019年12月1日共檢索到文獻270篇。

1.2 文獻篩選 文獻納入標準：文獻為臨床研究類型；文獻研究對象符合HT診斷，根據(jù)《中國甲狀腺疾病診治指南》[3]進行評判；文獻研究內容為中醫(yī)或中西醫(yī)結合治療橋本甲狀腺炎。文獻排除標準：文獻為專家經驗總結、個案報道、綜述、動物實驗研究等類型；方藥組成不明確或單味中藥者；方藥組成重復者選其中1篇錄入；治療方法為外用、針灸等非內服者。

1.3 資料錄入 將搜集的270篇文獻按照納入標準和排除標準進行篩選，最終符合標準的文獻共171篇，共提取處方171首。參照2015年版《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》[7]對錄入的中藥藥名進行統(tǒng)一規(guī)范校正，不區(qū)別炮制方法、別名及產地等，如生黃芪、炙黃芪統(tǒng)一錄為黃芪，仙靈脾、淫羊藿統(tǒng)一錄為淫羊藿，廣郁金、郁金統(tǒng)一錄為郁金。

1.4 統(tǒng)計學方法 運用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)，將171首中藥方具體組成輸入方劑管理模塊，通過軟件數(shù)據(jù)分析模塊,統(tǒng)計用藥頻次及藥物四氣五味、歸經頻次，基于關聯(lián)規(guī)則分析形成組方規(guī)律，基于復雜系統(tǒng)熵層次聚類分析形成新方聚類核心組合及新方組合。

2 結 果

2.1 藥物頻次分析 經中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的統(tǒng)計分析，共檢索出177味中藥，總頻次為1817次，其中最高頻次為103次，即夏枯草和黃芪，最低頻次為1次。頻次≥30次的中藥共有18味，18味中藥頻次共為1048次，占治療HT中藥總頻次的57.68%。該18味中藥的類別依次為：夏枯草(清熱藥)、黃芪(補虛藥)、柴胡(解表藥)、浙貝母(化痰止咳平喘藥)、茯苓(利水滲濕藥)、白術(補虛藥)、當歸(補虛藥)、白芍(補虛藥)、香附(理氣藥)、黨參(補虛藥)、陳皮(理氣藥)、牡蠣(平肝息風藥)、半夏(化痰止咳平喘藥)、玄參(清熱藥)、淫羊藿(補虛藥)、莪術(活血化瘀藥)、郁金(活血化瘀藥)、川芎(活血化瘀藥)。見表1 。

表1 橋本甲狀腺炎處方高頻中藥頻次分析

2.2 藥物性味歸經統(tǒng)計分析 經平臺統(tǒng)計分析，治療HT藥物的四氣頻次及頻率從高到低依次為：寒性、溫性、平性、涼性、熱性，見表2。藥物的五味頻次及頻率從高到低依次為：苦味、甘味、辛味、咸味、酸味、澀味，見表3。藥物的歸經頻次及頻率從高到低依次為：肝經、脾經、肺經、腎經、心經、膽經、胃經、大腸經、小腸經、三焦經、膀胱經、心包經，見表4。

表2 橋本甲狀腺炎藥物四氣統(tǒng)計分析

表3 橋本甲狀腺炎藥物性味統(tǒng)計分析

表4 橋本甲狀腺炎藥物歸經統(tǒng)計分析

2.3 組方規(guī)律分析 通過平臺系統(tǒng)中的組方規(guī)律分析模塊，設置支持度40，置信度0.7，經關聯(lián)規(guī)則分析得出，在治療HT的171首中藥方中，使用頻次超過40次的藥對共有20組，見表5。提取治療HT藥物組合的關聯(lián)規(guī)則(置信度≥0.7)從高到低依次為：白芍-柴胡(0.85)、浙貝母，黃芪-夏枯草(0.82)、黃芪，柴胡-夏枯草(0.81)、浙貝母-夏枯草(0.75)，白術-黃芪(0.73)，黃芪-夏枯草(0.72)，夏枯草-黃芪(0.72)，夏枯草，柴胡-黃芪(0.71)。為進一步直觀看到各藥物之間的聯(lián)系，進行數(shù)據(jù)的網絡化展示(圖1)。

表5 171首處方中高頻藥對組合(頻次≥40)

圖1 組方規(guī)律網絡展示圖

2.4 新方聚類核心組合分析 運用平臺系統(tǒng)的新方分析模塊，設置相關度8，懲罰度2，經復雜系統(tǒng)熵聚類的層次聚類算法，共提取出核心組合14個，見表6；數(shù)據(jù)網絡化展示(圖2)。

表6 基于熵聚類的治療橋本甲狀腺炎核心藥物組合

圖2 新方核心組合網絡展示圖

2.5 新方組合分析 運用平臺系統(tǒng)的新方分析模塊，設置相關度8，懲罰度2，經復雜系統(tǒng)熵聚類的層次聚類算法，提取新方組合共7組，見表7；數(shù)據(jù)網絡化展示(圖3)。

表7 基于熵聚類的治療橋本甲狀腺炎新處方

圖3 新方組合網絡展示圖

3 討 論

中醫(yī)古籍中并無“橋本甲狀腺炎”這一命名，現(xiàn)代醫(yī)家結合HT臨床癥狀及體征，將其多歸于“癭病”范疇，認為該病多因先天稟賦不足，后天情志內傷、飲食不當、水土失宜，導致肝脾腎臟腑功能失調，最終氣滯、痰凝、血瘀，聚于頸前而發(fā)病。經文獻研究總結[8]近年來醫(yī)家運用中醫(yī)藥治療HT的經驗，將HT的臨床證型分為：肝氣郁滯、血瘀痰結、氣陰兩虛、脾腎陽虛等。結合平臺系統(tǒng)統(tǒng)計分析的結果，將中醫(yī)藥治療HT的用藥規(guī)律總結如下。

扶正補虛以治本?！鹅`樞·百病始生》[9]中提到“兩虛相得，乃客其形”，機體正氣不足，虛邪賊風乘虛而入，正氣無力與邪抗爭，最終導致疾病的發(fā)生。HT發(fā)病，西醫(yī)上認為與遺傳因素相關，中醫(yī)上認為先天稟賦不足。在使用頻次超過30次的藥物中，黃芪、白術、當歸、白芍、黨參、淫羊藿等補虛藥使用頻次較高，且其中以黃芪頻次最高，《珍珠囊補遺藥性賦》[10]：“黃芪，味甘，性溫無毒，升也，陽也，其用有四，溫肉分而實腠理，益元氣而補三焦，內托陰證之瘡瘍，外固表虛之盜汗?！秉S芪味甘溫，歸脾經，具有補氣升陽、固表止汗、生津養(yǎng)血等功效。現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)[11]，黃芪多糖為黃芪的主要活性成分，可通過調節(jié)免疫器官、免疫細胞、免疫因子及調控免疫相關基因等發(fā)揮免疫調節(jié)作用。其次，治療HT藥物的五味中，甘味頻次位居五味排名中第二，甘能補、能緩，具有補虛、調和諸藥的作用。另外，藥對(黃芪-當歸)與藥對(黃芪-白術)頻次較高，且黃芪-白術有較強關聯(lián)關系，置信度約為0.73，黃芪與當歸可組成當歸補血湯，黃芪培補脾胃元氣，以資氣血生化之源，與當歸合用，陽生陰長，使氣旺而血生。黃芪-白術藥對配伍黨參三者有補中益氣湯之意。各核心組合方及新方組合中，核心組合1、2、5、7、8、11、12、14及新方組合1、2、4、5、7均包含補血藥、補陰藥及補陽藥等補虛藥?！端貑枴ご谭ㄕ摗穂9]：“正氣存內，邪不可干”，故HT的治療當以扶正補虛為本。

理氣、化痰、活血以治標。《外科正宗》中提到“夫人生癭瘤之癥，非陰陽正氣結腫，乃五臟瘀血、濁氣、瘀滯而成”[12]。表明氣滯、痰凝、血瘀是HT形成的致病因素。高頻次藥物中理氣、化痰、活血化瘀藥均占一定比例。理氣藥：香附疏肝解郁，理氣寬中；陳皮理氣健脾，燥濕化痰。化痰藥：浙貝母清熱化痰，解毒散結；半夏燥濕化痰，消痞散結?；钛鏊帲狠g破氣行血，消積止痛；郁金活血涼血，行氣解郁；川芎活血行氣。藥物的五味中，苦味頻次最高，辛味頻次居第三，苦能燥、能泄，具有燥濕、通泄的作用。辛能散、能行、能通，具有發(fā)散、行氣、活血的作用。核心組合3燥濕化痰，破血行氣；核心組合4破血行氣，解毒散結；核心組合6行氣化痰，軟堅散結；核心組合9活血化瘀藥配伍利水滲濕藥及化濕藥，《血證論》：“血積既久，亦能化為痰水”[13]。血瘀日久，經脈阻滯，則氣水津液運行不暢，致使水液停聚，日久凝結成痰，故郁金行氣活血同時輔以茯苓滲濕利水、厚樸化痰燥濕；核心組合10燥濕化痰，行氣散結；核心組合11中，《日華子本草》中提到當歸：“治一切風，一切血，補一切勞，去惡血，養(yǎng)新血及主癥癖”[14]。陳皮、莪術、三棱三者破血行氣，燥濕化痰，配伍當歸，使惡血去，而新血生，祛邪同時不傷正。核心組合12(肉蓯蓉-皂角刺-浙貝母)，溫陽化痰，解毒散結；核心組合13化痰軟堅散結。新方組合3行氣活血，化痰散結。新方組合4理氣化痰，解毒散結，兼活血補血。新方組合6行氣化痰，軟堅散結。因此，HT的治療當兼顧理氣、化痰、活血，以祛除形成本病的病理產物。

疏肝、健脾、補腎以防變?，F(xiàn)代醫(yī)家[15]認為，HT病位在肝、脾、腎三臟，藥物歸經中，肝、脾、腎三經頻次均較高，肝經“循喉嚨之后，上入頏顙”，肝主疏泄，調暢一身氣機，協(xié)調一身之氣血運行，若肝氣郁滯，則氣、血、痰互結于肝經，循經上發(fā)為氣癭。夏枯草具有清肝散結功效，共有8組藥對均配伍夏枯草；柴胡疏肝解郁，可見于8組藥對配伍中；白芍養(yǎng)血柔肝，可見于3組藥對配伍中。另外，置信度前三位的藥對：白芍-柴胡、浙貝母，黃芪-夏枯草、黃芪，柴胡-夏枯草，均有疏肝、清肝、柔肝之意。脾經“挾咽，連舌本，散舌下”，脾主運化水谷精微，運化水液，若脾失健運，則臟腑精微失于充養(yǎng)，發(fā)為癭勞；水液停聚，日久成痰，循經聚于頸前，發(fā)為肉癭。高頻次藥物如茯苓、白術、黨參、陳皮，均具有健脾理脾的功效。腎經“循喉嚨，挾舌本”，腎主生長、發(fā)育，為一身陰陽之根本，若腎精虛衰，可表現(xiàn)為先天稟賦不足，后天則臟腑功能不全、形態(tài)發(fā)育不成熟，發(fā)為癭病。核心組合7及核心組合14，兩者有六味地黃丸之意，缺茯苓、丹皮兩味，以補腎益精為主。故HT的治療當在固本、治標基礎上，加以疏肝解郁、健脾化痰、補腎填精。

綜上，本研究基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)挖掘分析，探討歷年來有關中醫(yī)藥治療橋本甲狀腺炎的文獻，總結其組方用藥規(guī)律，為臨床用藥提供一定線索，但因文獻范圍限定及文獻數(shù)量有限，總結的用藥組合規(guī)律及新方組合有待臨床進一步考究。