何湘琴,胡國信

(1.廣州醫(yī)科大學(xué),廣東 廣州 511436;2.北京大學(xué)深圳醫(yī)院,廣東 深圳 518036)

肝硬化是一類多因素的終末期肝病，病因有病毒感染、藥物、飲酒及自身免疫等，乙肝病毒感染是最常見的病因，導(dǎo)致肝細(xì)胞大量壞死、凋亡，纖維組織異常增生，最終肝功能衰竭，危及生命[1]。近年來乙肝肝硬化的發(fā)病率不斷上升，需要在抗病毒、抗纖維化基礎(chǔ)上，來改善肝的病理狀態(tài)。由于肝移植的供體受到一定限制，不能普及，臨床仍以內(nèi)科保守治療為主，核苷類似物、干擾素及保肝降酶、抗纖維化治療可有效延緩肝硬化的發(fā)展，降低并發(fā)癥[2]。中醫(yī)是治療肝類疾病的有效方式，肝硬化常因外感毒疫邪氣，肝脾失調(diào)，氣滯、血瘀，多種病理因素相互作用，結(jié)聚肝絡(luò)，日久積結(jié)為有形之塊[3]。中醫(yī)治療肝硬化，根據(jù)“積聚”病機(jī)特點(diǎn)辨證論治，選擇經(jīng)典方劑膈下逐瘀湯加減治療，對患者預(yù)后有重要意義[4]。臨床相關(guān)文獻(xiàn)報道較多，療效判定不一，難以形成統(tǒng)一的結(jié)論，故進(jìn)行Meta分析，為本方療效進(jìn)行評價。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 采用計(jì)算機(jī)檢索的方式，以“膈下逐瘀湯”“乙型肝炎肝硬化”為關(guān)鍵詞或主題詞在CNKI、萬方、重慶維普等中文數(shù)據(jù)庫檢索；以“infradiaphragmatic stasis-expelling decoction”“Hepatitis B cirrhosis”為關(guān)鍵詞或主題詞在Pubmed外文數(shù)據(jù)庫檢索，將所有的相關(guān)文獻(xiàn)下載，避免遺漏，不能下載的在圖書館檢索或聯(lián)系作者本人，設(shè)定檢索期限為2000年1月至2019年12月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：參照癥狀及體征、影像學(xué)及組織病理學(xué)檢查，所有文獻(xiàn)均符合乙型肝炎肝硬化的診斷規(guī)范，樣本量≥10例，語種為中英文；文獻(xiàn)為隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)(Randomized controlled study,RCT)，基本信息、治療及評價指標(biāo)完備；文獻(xiàn)中患者或家屬簽署同意書；對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組采用膈下逐瘀湯，具體療法及療程明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：因其他類型病毒感染或飲酒、藥物、自身免疫導(dǎo)致肝硬化者；有嚴(yán)重的食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等并發(fā)癥；惡性腫瘤患者；妊娠或哺乳期女性；重復(fù)性、綜述性、實(shí)驗(yàn)性、個人經(jīng)驗(yàn)性文獻(xiàn)；僅有摘要無全文，或無對照組的文獻(xiàn)；入組患者的基本信息和治療方案及療程不明確的文獻(xiàn)。

1.3 文章篩選 文章檢索策略由兩位研究者獨(dú)立完成，首先根據(jù)關(guān)鍵詞或主題詞檢索到相關(guān)文獻(xiàn)，將全部文獻(xiàn)下載，逐一閱讀題目、摘要、關(guān)鍵詞、正文，提取所需信息，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，采用Excel表格記錄，若兩位研究者出現(xiàn)意見不一致時，由上一級決策者最初最后決定。結(jié)局指標(biāo)：有效率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、Child-Pugh評分、血谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine aminotransferase,ALT)、血透明質(zhì)酸酶(Hyaluronidase,HA)。文獻(xiàn)質(zhì)量采用Jaded評分，包括隨機(jī)、分配隱藏、盲法、退出和隨訪等，4分以上為高質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan5.1統(tǒng)計(jì)，確定是否同質(zhì)性，若P>0.1、I2<50%，說明同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P<0.1、I2>50%，說明異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；二分類分析效應(yīng)量采用OR及95%CI表示，連續(xù)性變量采用WMD表示。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 采用計(jì)算機(jī)檢索的方式，以“膈下逐瘀湯”“乙型肝炎肝硬化”為關(guān)鍵詞或主題詞進(jìn)行中文檢索，CNKI中134篇，萬方110篇，重慶維普85篇；以“infradiaphragmatic stasis-expelling decoction”“Hepatitis B cirrhosis”為關(guān)鍵詞或主題詞進(jìn)行外文檢索，Pubmed中0篇，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)、重復(fù)性、綜述性、實(shí)驗(yàn)性、個人經(jīng)驗(yàn)性文獻(xiàn)，最終獲得12篇RCT文獻(xiàn)。對照組537例，采用西醫(yī)常規(guī)治療；觀察組548例，采用西醫(yī)常規(guī)+膈下逐瘀湯治療，兩組患者基本資料比較，具有可比性。共計(jì)納入12篇RCT文獻(xiàn)，均未提及盲法，2篇文獻(xiàn)未提及分組方法，文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低(2篇3分、3篇2分、7篇1分)。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

2.2 兩組患者有效率比較 納入5篇RCT文獻(xiàn)，檢測同質(zhì)性：Chi2=0.53，P=0.97;I2=0%，說明有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析：Z=4.95，P<0.01，OR=3.25，95%CI(2.08，5.42)，說明膈下逐瘀湯治療乙型肝炎肝硬化的有效率較高(圖1)。

圖1 兩組患者有效率比較森林圖

2.3 兩組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較 共納入4篇RCT文獻(xiàn)，檢測同質(zhì)性：Chi2=26.12，P<0.01,I2=89%，有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析：Z=1.29,P>0.1，OR=2.77，95%CI(0.59,13.09)，說明兩組在乙型肝炎肝硬化HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率上，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(圖2)。

圖2 兩組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較森林圖

2.4 兩組患者Child-Pugh評分比較 共納入5篇RCT文獻(xiàn)，Chi2=5.21,P>0.10,I2=23%，有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析：Z=9.63,P<0.01，OR=-1.34，95%CI(-1.61,-18.52)，說明膈下逐瘀湯治療乙型肝炎肝硬化后Child-Pugh評分較低(圖3)。

圖3 兩組患者治療后Child-Pugh評分比較森林圖

2.5 兩組患者治療后血ALT水平比較 共納入9篇RCT文獻(xiàn)，檢測同質(zhì)性：Chi2=400.44,P<0.01,I2=98%，有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析：Z=5.83,P<0.01，OR=-27.90，95%CI(-37.28,-18.52)，說明膈下逐瘀湯治療乙型肝炎肝硬化后血ALT水平較低(圖4)。

圖4 兩組患者治療后血ALT水平比較森林圖

2.6 兩組患者治療后血HA水平比較 共納入10篇RCT文獻(xiàn)，檢測同質(zhì)性：Chi2=72.90,P<0.01,I2=88%，有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析：Z=5.66,P<0.01，OR=-46.72，95%CI(-62.89,-30.55)，說明膈下逐瘀湯治療乙型肝炎肝硬化后血HA水平較低(圖5)。

3 討 論

目前病毒性肝炎的發(fā)病得到有效控制，但總患病數(shù)居高不下。90%以上肝硬化與乙肝病毒感染有關(guān)，一旦患者的病情發(fā)展至失代償，迅速惡化死亡。大部分失代償期患者要遭受腹水、出血、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，生活質(zhì)量降低[17]。臨床治療本病尚無特異性方案，以對癥治療為主?？共《局委煏r間較長，耐藥率高，難以完全阻斷肝硬化過程。中醫(yī)精髓在于辨證施治，在本病治療中有針對性強(qiáng)、毒副作用小、安全性高等特點(diǎn)。根據(jù)兩脅疼痛、脅腹部觸及包塊、腹水的特點(diǎn)，命名“肝積”“積聚”“臌脹”?！峨y經(jīng)·五十六難》中載：“五臟之積，各有名乎……肝之積，名曰氣，在左脅下，如覆杯……”表明了“肝積”的發(fā)病。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為“肝性主疏泄、主藏血”，《內(nèi)經(jīng)》中指出“人臥則血?dú)w于肝，人動則血行于諸經(jīng)”，肝與諸身氣血調(diào)節(jié)密切相關(guān)，為一身氣血運(yùn)行之關(guān)鍵[18]。肝乃一身氣血匯聚之處，足厥陰肝經(jīng)循行貫膈布胸脅，運(yùn)行周身上下，通行氣血。若患者體虛日久，在飲食不節(jié)、情志郁怒、房勞體倦等誘因下，外感毒疫邪氣，肝失條達(dá)，氣機(jī)不暢，“氣行則血行，氣滯則血瘀”，氣血運(yùn)行無力，瘀血結(jié)聚于肝絡(luò)，日久不散而成有形之結(jié)塊[19]。 “凝血蘊(yùn)里而不散，……著而不去而積結(jié)成矣”。綜合以上病機(jī)特點(diǎn)，治以活血通絡(luò)、消積止痛，選用膈下逐瘀湯加減治療[20]，方出《醫(yī)林改錯》，五靈脂散瘀止血，祛瘀不傷正，為君；桃仁、紅花、赤芍、丹皮活血化瘀、止痛，為臣；香附、枳殼、烏藥、延胡索理氣止痛，為佐；甘草和中，調(diào)和諸藥，為使，諸藥合用共奏活血化瘀之功。

采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論來發(fā)展中醫(yī)藥是當(dāng)前主流方法，Meta分析是一種系統(tǒng)評價方法，通過提高檢驗(yàn)效應(yīng)量，使結(jié)論可信度升高，廣泛應(yīng)用于中醫(yī)領(lǐng)域。本次研究采用Meta分析方法，說明了膈下逐瘀湯治療乙型肝炎肝硬化的有效率較高，但抗病毒效果與拉米夫定、恩替卡韋無異。Child-Pugh評分、ALT和HA為評定治療及預(yù)后的常用指標(biāo)，Child-Pugh評分越低表明恢復(fù)越佳，預(yù)后好。當(dāng)肝細(xì)胞大量破壞時，ALT釋放入血，呈高表達(dá)。另外HA與乙肝肝硬化患者肝纖維化相關(guān)，當(dāng)乙肝患者發(fā)展為肝硬化時，肝內(nèi)細(xì)胞高度纖維化，HA的含量升高。本次Meta分析說明膈下逐瘀湯可以改善乙型肝炎肝硬化患者的肝功能及纖維化程度，提高預(yù)后。受到臨床文獻(xiàn)研究的限制，本次納入文獻(xiàn)的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低(2篇3分、3篇2分、7篇1分)，有2篇文獻(xiàn)尚未提及分組方法，部分文獻(xiàn)對基本信息描述不清，容易導(dǎo)致結(jié)果假陽性率較高；另外，本次研究中尚未納入不良反應(yīng)指標(biāo)，或描述較少，或未提及，難以對膈下逐瘀湯治療乙肝肝硬化患者的安全性作出評價，仍需要更高質(zhì)量的文獻(xiàn)來證實(shí)。