李澤宇，黃留業(yè)

（1.青島大學(xué) 醫(yī)學(xué)部，山東 青島266071；2.青島大學(xué)附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院 消化內(nèi)科，山東 煙臺264000）

賁門失弛緩癥（achalasia，AC）是因食道失蠕動、食管下括約?。╨ower esophageal sphincter，LES）松弛功能受損導(dǎo)致食管流出道梗阻的原發(fā)性食管動力障礙性疾病[1]。關(guān)于其病因及發(fā)病機制的研究表明，病毒感染、自身免疫、遺傳和環(huán)境等因素可引起支配食管遠端和松弛LES 的肌間神經(jīng)叢出現(xiàn)問題，AC 與肌肉神經(jīng)叢抑制性神經(jīng)元不可逆損傷有關(guān)[2]。AC典型臨床表現(xiàn)為吞咽困難、反流、胸骨后疼痛和體重下降等，還可表現(xiàn)為咳嗽、吞咽痛，甚至出現(xiàn)惡心、嘔吐。2010年日本INOUE 等首次報道應(yīng)用經(jīng)口內(nèi)鏡下肌切開術(shù)（peroral endoscopic myotomy，POEM）治療AC[3]，經(jīng)過10年發(fā)展，POEM 現(xiàn)已成為治療AC 的重要手段。本研究通過對AC 患者在POEM 術(shù)前術(shù)后行高分辨率食管測壓（high-resolution manometry，HRM），評估POEM的手術(shù)療效，進一步探討HRM在POEM治療AC中的臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2018年1月－2019年12月就診于青島大學(xué)附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院消化內(nèi)科初步診斷為AC 并行POEM 治療的患者。按照標(biāo)準(zhǔn)，總共納入26 例AC 患者，所有患者均接受了POEM 治療，并于術(shù)前和術(shù)后6 個月完成Eckardt 評分和HRM。其中，男12例（46.15%），女14 例（53.85%），年齡18～77 歲，40～60 歲患者占57.70%，病程2 個月～20年。根據(jù)測壓結(jié)果按照芝加哥3.0 標(biāo)準(zhǔn)進行分型，Ⅰ型AC 有11例（42.31%），Ⅱ型AC有15例（57.69%）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①有吞咽困難、反流、胸痛、體重下降或咳嗽、吞咽痛等癥狀，經(jīng)食道造影、HRM 和內(nèi)鏡檢查診斷為AC；②同意行POEM 術(shù)并簽署知情同意書，術(shù)前及術(shù)后6 個月隨訪行HRM 檢測，完成Eckardt 評分問卷；③無嚴(yán)重心肺疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①食道造影、內(nèi)鏡、CT 檢查懷疑器質(zhì)性狹窄和腫瘤等；②合并有可能影響食管動力的其他全身性疾病，如糖尿病、硬皮病、酒精中毒、帕金森病和甲狀腺功能亢進等；③合并嚴(yán)重凝血功能障礙、全身性疾病不能耐受手術(shù)者。

1.2 方法

1.2.1 Eckardt 評分 采用臨床癥狀Eckardt評分[4]記錄AC 患者POEM 術(shù)前及術(shù)后6 個月的身體情況。術(shù)后Eckardt 評分≤3 分為治療有效，≥4 分為治療失敗。AC 臨床分級：0 級：0～1 分，Ⅰ級：2～3 分，Ⅱ級：4～6分，Ⅲ級：＞6分。見表1。

表1 AC臨床癥狀評分系統(tǒng) （Eckardt評分）Table 1 Clinical symptom score of AC （Eckardt score）

1.2.2 上消化道造影及胃鏡檢查 AC患者行上消化道造影，可見食道下端-賁門管痙攣狹窄，呈“蘿卜根”樣變細，造影劑通過緩慢，而較細處食道以上明顯擴張，呈“囊袋狀”改變，腔內(nèi)可見食物潴留。胃鏡檢查可見賁門口狹窄，呈持續(xù)關(guān)閉狀態(tài)，內(nèi)鏡通過有阻力，翻轉(zhuǎn)內(nèi)鏡見賁門緊緊包繞鏡身。POEM術(shù)后6個月再次行上消化道造影及胃鏡檢查。

1.2.3 HRM 檢測 HRM 被認(rèn)為是診斷食管動力障礙的金標(biāo)準(zhǔn)，本研究采用36 通道固態(tài)HRM 系統(tǒng)（MMS database）。在術(shù)前及術(shù)后6 個月分別行HRM，測壓前停用影響胃腸動力的藥物1 周，禁食8 h。操作步驟如下：①調(diào)整壓力傳感器，操作前壓力校準(zhǔn)；②患者取坐位，將潤滑的導(dǎo)管沿一側(cè)鼻孔緩慢送入食管，直至屏幕上顯示出食管上括約?。╱pper esophageal sphincter，UES）和LES 兩條高壓帶，固定導(dǎo)管后，患者改為臥位，開始測壓；③保持30 s 無吞咽，記錄食管上、下括約肌的靜息壓力；④完成10次5 mL濕咽，每次吞咽間隔30 s，以保證恢復(fù)到靜息壓；⑤數(shù)據(jù)分析。

1.2.4 HRM 檢測指標(biāo) 本研究需要收集的數(shù)據(jù)：①食管上括約肌靜息壓（upper esophageal sphincter resting pressure，UESP）；②食管下括約肌靜息壓（lower esophageal sphincter resting pressure，LESP）；③4 秒完整松弛壓力（4 s integrated relaxation pressure，4sIRP）：是吞咽時膈肌在食管胃連接部（esophagogastric junction，EGJ）松弛過程中產(chǎn)生的壓力，需計算LES松弛開始10 s的壓力與窗口內(nèi)最低4 s壓力的平均值，當(dāng)4sIRP 大于15 mmHg 時，認(rèn)為有LES 松弛障礙；④食管下括約肌長度（lower esophageal sphincter length，LESL）。全部病例依據(jù)2015年芝加哥3.0分型分析[5]，具體分為：Ⅰ型（經(jīng)典型），完整松弛壓力（integrated relaxation pressure，IRP） ＞15 mmHg，100%吞咽為無效蠕動；Ⅱ型（變異型），IRP ＞15 mmHg，100%吞咽為無效蠕動，食管增壓吞咽＞20%；Ⅲ型（痙攣型），IRP ＞15 mmHg，100%吞咽為無效蠕動，遠端收縮積分＞450 mmHg且早熟收縮吞咽≥20%。

1.2.5 POEM 術(shù) 所有患者氣管插管全身麻醉，行心電監(jiān)護、血氧飽和度和血壓監(jiān)測。POEM操作步驟如下：①常規(guī)無痛胃鏡檢查，清洗食管，確定EGJ距門齒的距離；②在EGJ 上方約10.0 cm 的食管后壁黏膜下注射，縱行切開黏膜層1.5～2.0 cm，顯露黏膜下層；③在黏膜下層建立隧道至EGJ 下2.0～3.0 cm；④縱行切開環(huán)形肌至EGJ下2.0 cm，在建立隧道、肌切開時，隨時對出血點及裸露血管進行止血治療；⑤吸凈隧道內(nèi)和創(chuàng)面的氣體及液體，應(yīng)用鈦夾夾閉隧道口。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進行分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。兩組比較采用t檢驗，采用Spearman相關(guān)系數(shù)分析相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者術(shù)前術(shù)后Eckardt評分比較

26 例患者術(shù)前Eckardt 評分為（6.50±1.30）分，術(shù)后隨訪6 個月Eckardt 評分為（1.04±0.53）分，均治療有效，術(shù)后評分較術(shù)前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其中，Ⅰ型患者POEM術(shù)前及術(shù)后評分分別為（6.18±0.87）和（0.91±0.54）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），平均降低率為85.02%，Ⅱ型患者POEM 術(shù)前和術(shù)后評分為（6.73±1.53）和（1.13±0.51）分（P＜0.05），平均降低率為82.47%。

2.2 患者上消化道造影及內(nèi)鏡情況

所有患者術(shù)前均行食道造影及內(nèi)鏡檢查。術(shù)后6個月隨訪復(fù)查的患者行食道造影，可見食道下端-賁門管狹窄減輕，造影劑通過緩慢，食道擴張改善，腔內(nèi)未見大量食物潴留。胃鏡檢查可見隧道口縱行瘢痕，內(nèi)鏡通過賁門無明顯阻力。

2.3 HRM檢測結(jié)果

26例患者的POEM術(shù)前和術(shù)后食管測壓結(jié)果見表2。術(shù)后UESP 較術(shù)前降低，但總體及分型差異無統(tǒng)計學(xué)意義。POEM術(shù)后LESP和4sIRP均較術(shù)前有明顯改善，且分型分析發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型患者的4sIRP平均降低率更高（達62.20%）。進一步分析食管測壓UESP、LESP、4sIRP、LESL 與Eckardt 評分的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)4sIRP 和Eckardt 評分的嚴(yán)重程度具有中等相關(guān)性（r=0.55，P＜0.05），即評分越高，4sIRP 測量值越大。HRM 的彩色壓力時空地形圖中，顏色越暖壓力越高，顏色越冷壓力越低。見附圖。

2.4 并發(fā)癥

本研究的26例患者均順利完成POEM手術(shù)，無1例發(fā)生穿孔、出血和死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)后常規(guī)給予禁飲食、抑酸補液和抗炎等治療。術(shù)后2例患者出現(xiàn)發(fā)熱，血培養(yǎng)3 d示無菌生長，給予對癥支持、抗炎等有治療后好轉(zhuǎn)。本研究中，19例（73.07%）患者復(fù)查CT出現(xiàn)不同程度肺部炎癥，頸部、縱隔、胸腔和腹腔等有少量游離氣體、液體，患者無呼吸困難、血氧飽和度降低等病情變化，注意觀察但不需要特殊處理，1周左右復(fù)查，CT積氣、積液減少或消失。

表2 POEM術(shù)前和術(shù)后HRM參數(shù)比較 （±s）Table 2 Comparison of pre-operation and post-operation HRM parameters （±s）

表2 POEM術(shù)前和術(shù)后HRM參數(shù)比較 （±s）Table 2 Comparison of pre-operation and post-operation HRM parameters （±s）

UESP/mmHg LESP/mmHg組別t值1.04術(shù)前49.63±15.79 t值3.73 P值0.322Ⅰ型（n=11）術(shù)前30.16±10.29術(shù)后17.10±5.65術(shù)后44.86±16.21 P值0.004 1.27 1.67 50.15±16.74 6.79 0.107總體（n=26）30.92±10.49 17.40±6.14 44.70±11.71 0.000 4sIRP/mmHg組別LESL/cm術(shù)后10.82±4.83 t值8.31 P值0.000Ⅰ型（n=11）術(shù)前21.92±8.97術(shù)前3.58±0.69術(shù)后3.68±0.86 t值-0.89 P值0.396 50.53±17.95 5.73 0.224Ⅱ型（n=15）31.48±10.95 17.62±6.66 44.59±7.56 0.000 8.45±3.58 9.45±4.23 12.18 14.23 0.000 0.000Ⅱ型（n=15）總體（n=26）22.34±7.04 22.16±7.75 3.23±0.59 3.38±0.65 3.09±0.47 3.34±0.72 1.57 0.57 0.139 0.576

附圖 POEM術(shù)前術(shù)后食管測壓圖像Attached fig.POEM pre-operation and post-operation esophageal pressure measurement images

3 討論

近年來，AC 越來越受到重視，國外有研究[6]報道，AC 發(fā)病率為1/10 萬～2/10 萬，發(fā)病年齡多在20～50 歲，男女發(fā)病無差異。AC 起病隱匿，在疾病的早期階段，食管造影和內(nèi)鏡檢查所見有可能是完全正常的。因此，食管動力評估對AC 診斷至關(guān)重要。HRM 通過彩色壓力時空地形圖，可以更直觀、高效地分析食管動力變化[7]，且相對于LESP，4sIRP 更能真正反應(yīng)LES的松弛功能[8]。

有研究[9]表明，POEM可在短期內(nèi)緩解90.00%AC患者的癥狀，對于AC 有較好的治療效果。本研究通過對患者術(shù)前和術(shù)后Eckardt 評分進行比較，證明POEM手術(shù)后患者的臨床癥狀可以得到明顯緩解。通過對POEM術(shù)前和術(shù)后食管測壓結(jié)果進行分析，考慮POEM術(shù)對AC患者UESP的變化影響不大，且不是所有患者術(shù)前的UESP 都高于正常值。26 例患者POEM術(shù)前及術(shù)后LESP 具有明顯差異，表示手術(shù)可以明顯降低LESP，且患者POEM術(shù)前術(shù)后4sIRP比較，差異亦具有統(tǒng)計學(xué)意義，都表明POEM 術(shù)可以明顯改善AC患者LES的松弛功能。對于LESL的分析未見明顯差異，目前考慮為POEM 術(shù)對LES 的長度影響較小。HRM使AC的診斷率提高，具有較高的靈敏性和特異性，且能根據(jù)測壓結(jié)果對AC 患者進行分型。多項研究[7，10-11]報道，POEM治療AC的療效和分型相關(guān)，Ⅱ型對所有的治療方法反應(yīng)都很好，是治療有效與否的預(yù)測因子，有助于評價POEM的治療效果。本研究中對26例AC患者進行分型，11例Ⅰ型患者POEM術(shù)前術(shù)后4sIRP 分別為（21.92±8.97）和（10.82±4.83）mmHg（P＜0.05），15 例Ⅱ型患者POEM 術(shù)前術(shù)后4sIRP 分別為（22.34±7.04）和（8.45±3.58）mmHg（P＜0.05），分析發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型患者4sIRP值平均降低率更高（62.20%），與相關(guān)研究[7，10-11]報道相符。Eckardt 評分是根據(jù)患者各項癥狀來評分，而食管測壓數(shù)據(jù)是較客觀的指標(biāo)，筆者進一步分析了兩項數(shù)據(jù)之間的關(guān)系。本研究中，26例患者術(shù)后4sIRP較術(shù)前明顯改善，與Eckardt 評分亦具有相關(guān)性（r=0.55，P ＜0.05），以上結(jié)果提示：患者術(shù)前癥狀表現(xiàn)越嚴(yán)重，測得的4sIRP 就會越高。國內(nèi)一項研究[12]也發(fā)現(xiàn)， 4sIRP 與Eckardt 評分具有明顯相關(guān)性（P＜0.01），且4sIRP 為25～34 mmHg 的Ⅱ型AC 患者，在POEM治療后可以獲得更滿意的療效。另有30例病例回顧性研究[13]發(fā)現(xiàn)，不僅4sIRP與Eckardt評分具有相關(guān)性，POEM術(shù)后4sIRP變化與Eckardt評分變化亦具有相關(guān)性，提示4sIRP 與AC 患者的癥狀及預(yù)后相關(guān)，本研究后續(xù)將進一步擴大樣本量來驗證，而通過HRM可評估AC的嚴(yán)重程度，還可以預(yù)測POEM的治療效果。本研究中，POEM 術(shù)前術(shù)后UESP 無明顯差異，與患者癥狀嚴(yán)重程度、治療效果無相關(guān)性。但是近些年，關(guān)于評估UES 異常與AC 相關(guān)性的研究逐漸增多[14]。在食管廓清能力下降、食管內(nèi)壓力增高時，UES作為咽喉部和食管間的屏障，可能引起繼發(fā)性壓力增高，以防止食物反流和誤吸。在芝加哥v3.0中，EGJ 梗阻性疾病包括AC 和食管胃連接部流出道梗阻（esophagogastric junction outlet obstruction，EGJOO），EGJOO 的IRP 高于正常人，存在弱蠕動或片段蠕動，不符合AC的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但是EGJOO是否為AC發(fā)展過程中的過渡階段尚未明確。研究[15]發(fā)現(xiàn)，UES指標(biāo)能有效地將AC和EGJOO從食管流出道梗阻人群中分離出來，且食管上括約肌殘余壓（upper esophageal sphincter residual pressure，UES-RP）在Ⅱ型AC 中最高。POEM 術(shù)后LES 松弛功能有改善，將來可進一步探討POEM術(shù)是否對UESP也有較大影響。

有研究[16]報道，通過增加隧道寬度，有利于隧道內(nèi)氣體的排除，降低POEM術(shù)氣體相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。多項對比研究[17-18]證實，POEM治療AC的成功率明顯高于應(yīng)用較廣泛的球囊擴張術(shù)（pneumatic dilation，PD）、Heller 肌切開術(shù)（laparoscopic Heller myotomy，LHM）。但只有少數(shù)患者可以通過一次治療治愈，隨著時間的推移，許多患者會復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為15.00%～20.00%[19]。本研究中的患者在隨訪時間內(nèi)未出現(xiàn)復(fù)發(fā)病例。隨著疾病進展，包括細菌過度生長、食物停滯、基因改變和慢性炎癥等多種機制作用[20]，都會增加食管癌的發(fā)生風(fēng)險，如果不盡早診治，AC最終結(jié)局可能會發(fā)展為巨食管或食管癌，導(dǎo)致食管切除。因此，盡早識別、診治AC 是必要的。本研究通過術(shù)后復(fù)查HRM，發(fā)現(xiàn)POEM術(shù)雖然能有效緩解LES的壓力，但對食管蠕動性的恢復(fù)作用影響較小，因為目前對AC的治療仍側(cè)重于LES的機械破壞，一般采用解除LES梗阻來改善功能，所以治療后患者食管體部蠕動功能沒有明顯改善。將來要對AC病因及發(fā)病機制作進一步研究，針對明確病因進行治療，有望減少胃食管反流性疾病等并發(fā)癥，并恢復(fù)食管的運動功能。

綜上所述，POEM治療AC安全、有效，Ⅱ型AC患者對POEM 治療反應(yīng)較好，4sIRP 可以評價治療效果。未來通過更多前瞻性研究，可能會發(fā)現(xiàn)更靈敏的測壓參數(shù)，能進一步預(yù)測POEM的手術(shù)療效，從而推廣POEM的應(yīng)用。