李強(qiáng)，薛鴻鵬，徐曉紅，孫媛媛，范文

（哈爾濱工業(yè)大學(xué)附屬黑龍江省醫(yī)院消化病院 消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱150001）

我國是慢性肝炎大國，因有有大量過度飲酒人群，長期作用會導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝硬化，其合并門脈高壓引起食管胃底靜脈曲張破裂出血，是肝硬化失代償期常見死亡原因之一[1-2]。對于食管胃底靜脈曲張的治療方法，目前主要有內(nèi)鏡治療、外科手術(shù)和介入治療等。隨著內(nèi)鏡技術(shù)及放射介入治療的迅速發(fā)展，外科手術(shù)已不再作為門脈高壓合并食管胃底靜脈曲張破裂出血的首選治療方法。介入治療主要有經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈支架分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt，TIPS），該技術(shù)對醫(yī)生要求高，僅在國內(nèi)少數(shù)大型醫(yī)院開展。內(nèi)鏡治療在國內(nèi)開展三十余年，取得了肯定的療效[3]，常被推薦為一線治療方案[4-5]。食管-胃連通型靜脈曲張是一種特殊類型的食管胃底靜脈曲張，約占靜脈曲張的52.6%～67.0%[6-8]。內(nèi)鏡下治療主要包括內(nèi)鏡下食管靜脈曲張硬化劑注射治療術(shù)（endoscopic injection sclerotherapy，EIS）、食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)（Endoscopic esophageal varix ligation，EVL）、內(nèi)鏡下胃底靜脈組織膠注射治療和近幾年提出的內(nèi)鏡下賁門胃底靜脈曲張精準(zhǔn)斷流術(shù) （endoscopic selective varices devascularization，ESVD）等。但這些方法的治療效果有時仍不盡滿意，在具體方法的選擇上還存在一些爭議，尤其是ESVD的治療，尚缺少更多的臨床研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年12月－2019年12月本院肝硬化合并食管-胃連通型靜脈曲張的患者260 例，靜脈曲張程度均為重度。根據(jù)不同治療方法分為EVL組、EIS組和聯(lián)合治療組。其中，男182 例，女78 例，年齡23～81 歲，平均54 歲。肝硬化病因包括：乙型肝炎132例、丙型肝炎40例、酒精28例、自身免疫16例、肝炎合并其他因素17 例和不明原因27 例。肝臟儲備功能按Child-Pugh 分級分為A 級、B 級和C 級，分別為21、145 和94 例。肝硬化病程1～12年，平均（5.80±0.76）年。GOV1 型215 例、GOV2 型45 例，食管靜脈曲張分級均為重度。3 組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①彩超或CT 檢查診斷為肝硬化；②胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管-胃連通型靜脈曲張；③既往或近期有靜脈曲張破裂出血史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孤立胃底靜脈曲張（合并胃腎分流或脾腎分流等）或其他部位異位靜脈曲張（十二指腸或直腸靜脈曲張等）出血；②消化性潰瘍、胃癌等其他原因引起的上消化道出血；③既往接受過內(nèi)鏡下靜脈曲張治療或介入、手術(shù)等治療者；④全身情況差，合并心肺功能衰竭、有內(nèi)鏡檢查禁忌的。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有治療和檢測均得到患者及家屬的知情同意。

1.2 儀器與耗材

胃鏡選用日本Olympus公司GIF-XQ260型電子胃鏡；注射針選用美國COOK公司23G可調(diào)一次性注射針；套扎器為美國COOK公司套扎器（6連發(fā)）；硬化劑使用陜西天宇有限公司生產(chǎn)的聚桂醇注射液（10 mL/支）；組織膠使用德國貝朗公司生產(chǎn)的N-丁基α-氰基丙烯酸酯（0.5 mL/支）或北京康派特公司生產(chǎn)的康派特組織膠（0.5 mL/支）。

表1 3組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data among the three groups

1.3 術(shù)前準(zhǔn)備和術(shù)后處理

術(shù)前常規(guī)給予降門脈壓力、止血補(bǔ)液及對癥支持治療等，貧血較重的患者予以輸紅細(xì)胞懸液糾正貧血，出血嚴(yán)重者必要時留三腔兩囊管臨時壓迫止血。通過血清生化檢查、影像學(xué)檢查和Child-Pugh分級等評估肝臟儲備功能，必要時通過計算機(jī)體層血管成像（computed tomography angiography，CTA）評估門脈血管和側(cè)枝循環(huán)血管的走行和分布。術(shù)前建立靜脈通道，監(jiān)測血壓、心率、脈搏血氧飽和度，并備血。術(shù)后囑患者臥床休息，對患者的生命體征進(jìn)行監(jiān)測，常規(guī)抑酸補(bǔ)液對癥治療，注意有無術(shù)后出血、發(fā)熱、疼痛及吞咽困難等。EVL 組術(shù)前嚴(yán)格禁食24 h，EIS 組和聯(lián)合治療組術(shù)前禁食水12～24 h，聯(lián)合治療組術(shù)后常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗生素3 d。

1.4 方法

1.4.1 EVL 組 在賁門上方，從食管胃結(jié)合部開始，螺旋向口側(cè)食管移動進(jìn)行密集套扎，每次6～12環(huán)。

1.4.2 EIS 組 透明帽輔助下行賁門及食管中下段曲張靜脈內(nèi)硬化劑注射治療，每次3～6 個點(diǎn)，每個點(diǎn)聚桂醇注射量4.0～10.0 mL，1 次總量不超過40.0 mL。

1.4.3 聯(lián)合治療組 先行胃底靜脈曲張小劑量、多點(diǎn)ESVD治療，再行EIS治療。ESVD強(qiáng)調(diào)治療的精準(zhǔn)性，仔細(xì)尋找食管靜脈曲張在胃內(nèi)的來源血管，用注射針穿刺目標(biāo)血管，有明顯落空感并見明確回血后（圖1A），再行組織膠注射治療。內(nèi)鏡下注射采用新型“三明治夾心法”，依次注射聚桂醇（2.0～8.0 mL）、 組 織 膠（0.5～1.5 mL） + 空 氣（2.0～3.0 mL）和0.9%氯化鈉（2.0～3.0 mL）。注射前，在硬化劑中加少量美蘭，以觀察注射后硬化劑在血管中的走行，并用硬化劑預(yù)充滿注射針外鞘管（約2.0 mL），注射器中預(yù)留2.5 mL 空氣，將注射器垂直注射，勻速推入。注射完畢后，針尖回撤，外鞘管輕壓注射點(diǎn)2～4 s后拔針，防止組織膠外溢、阻塞內(nèi)鏡通道或影響視野。反復(fù)多次在胃底賁門周圍行食管曲張靜脈來源血管穿刺探查及注射治療，需特別注意觀察內(nèi)鏡下血管不明顯部位。胃底組織膠治療后再行EIS治療，方法同前（圖1B）。

圖1 ESVD聯(lián)合EIS治療Fig.1 ESVD combined with EIS therapy

1.5 術(shù)后復(fù)查

3 組患者均于術(shù)后2 周復(fù)查胃鏡，必要時可再次治療。術(shù)后3 個月～2年根據(jù)靜脈曲張程度決定復(fù)查時間，必要時再次內(nèi)鏡治療。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 靜脈曲張改善率 術(shù)后3 個月，參照2009版《消化道靜脈曲張及出血的內(nèi)鏡診斷和治療規(guī)范試行方案》[9]及過去相關(guān)研究的經(jīng)驗(yàn)[10]，設(shè)定療效的評估方法：①顯效：食管曲張靜脈形態(tài)變?yōu)橹卸纫韵峦瑫r紅色征消失，且胃底曲張靜脈團(tuán)塊變?yōu)闂l索狀并縮小超過50%者；②有效：食管曲張靜脈形態(tài)變?yōu)橹卸纫韵碌t色征未消失或僅有紅色征消失，且胃底曲張靜脈團(tuán)塊縮小25%～50%者；③無效：除顯效和有效外均視為無效；改善率= （顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總操作例數(shù)。

1.6.2 術(shù)后再出血 ①早期再出血：內(nèi)鏡治療2周內(nèi)發(fā)生新鮮嘔血、黑便或血紅蛋白降低30 g/L 以上；②遲發(fā)性再出血：內(nèi)鏡治療后3 個月內(nèi)發(fā)生出血；③總再出血：初次治療后2年內(nèi)總再出血。

1.6.3 首次治療后并發(fā)癥發(fā)生情況 記錄術(shù)后發(fā)熱（37.5～38.5℃）、異位栓塞、食管狹窄（主要表現(xiàn)為吞咽困難或進(jìn)食哽咽感）及術(shù)后疼痛（主要表現(xiàn)為胸骨后及上腹部不適及疼痛）等并發(fā)癥。

1.6.4 內(nèi)鏡治療費(fèi)用和內(nèi)鏡操作次數(shù) 統(tǒng)計首次內(nèi)鏡治療及2年內(nèi)胃鏡治療的總費(fèi)用，包括麻醉、耗材（注射針、套扎器、硬化劑及組織膠）和治療操作費(fèi)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

選用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行方差分析；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者靜脈曲張改善率比較

3 組患者靜脈曲張總改善率為93.5%（243/260），聯(lián)合治療組、EIS 組及EVL 組改善率分別為96.7%、89.3%和91.7%；聯(lián)合治療組靜脈曲張改善率高于其他兩組，聯(lián)合治療組與其他兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2和圖2。

表2 3組患者靜脈曲張改善率比較Table 2 Comparison of varicose vein improvement rate among the three groups

圖2 聯(lián)合治療組術(shù)后3個月靜脈曲張改善情況Fig.2 Improvement of varicose vein in combined treatment group 3 months after surgery

2.2 3組患者術(shù)后再出血率比較

3 組患者早期出血率為5.0%（13/260）：聯(lián)合治療組為4.2%，EIS 組為5.4%，EVL組為6.0%，3組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.31，P=0.315）。聯(lián)合治療組遲發(fā)性再出血率（3 個月內(nèi)）為8.3%，低于EIS 組的14.3%與EVL 組的15.5%，聯(lián)合治療組與其他兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。聯(lián)合治療組總再出血率（2年內(nèi)）為16.7%，低于EIS 組的26.8%與EVL 組的26.2%，聯(lián)合治療組與其他兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 3組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較

3組患者均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，無異位栓塞；聯(lián)合治療組術(shù)后發(fā)熱發(fā)生率為12.5%（15/120），明顯高于EIS組的5.4%（3/56）與EVL組的2.4%（2/84），聯(lián)合治療組與其他兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），均給予抗生素及對癥處理，1～7 d后好轉(zhuǎn)；EVL組術(shù)后疼痛率為17.8%（15/84），明顯高于聯(lián)合治療組的8.3%（10/120）與EIS組的7.1%（4/56），EVL組與其他兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），經(jīng)抑酸保護(hù)黏膜止痛對癥治療，1～3 d后逐漸好轉(zhuǎn)；聯(lián)合治療組術(shù)后食管狹窄發(fā)生率0.0%，明顯低于EIS組的3.6%（2/56）與EVL組的6.0%（5/84），聯(lián)合治療組與其他兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），嚴(yán)重者經(jīng)內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療后好轉(zhuǎn)。見表4。

表3 3組患者術(shù)后再出血率比較 例（%）Table 3 Comprison of rebleeding rates after surgery among the three groups n（%）

表4 3組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較 例（%）Table 4 Comparison of complication rate after surgery among the three groups n（%）

2.4 3組患者內(nèi)鏡治療費(fèi)用和次數(shù)比較

聯(lián)合治療組初次內(nèi)鏡治療費(fèi)用平均為2.83 萬元，高于EVL 組的1.10 萬元及EIS 組的0.65萬元（P＜0.05）。聯(lián)合治療組2年內(nèi)治療次數(shù)平均為4.5次，少于EVL 組的6.2 次和EIS 組的5.6 次（P＜0.05）。聯(lián)合治療組2年總治療費(fèi)用平均為7.12 萬元，高于EVL組（4.80萬）和EIS組（3.23萬）（P＜0.05）。

3 討論

內(nèi)鏡下食管胃靜脈曲張有多種分型方法，我國指南推薦LDRf分型[4]，國內(nèi)外也常采用印度學(xué)者提出的Sarin分型法[11]。按Sarin分型，食管-胃連通型靜脈曲張包括GOV1型（指食管曲張靜脈延續(xù)至胃底小彎側(cè)2～5 cm，形態(tài)多呈直線）和GOV2 型（指食管曲張靜脈延續(xù)至胃底大彎側(cè)，曲張靜脈多呈結(jié)節(jié)狀），相當(dāng)于LDRf分型中的Le，g型，或李坪[12]提出的靜脈回流上行類。我國最新《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[4]指出，內(nèi)鏡下食管-胃連通型靜脈曲張推薦治療包括EIS、內(nèi)鏡下組織膠注射和聯(lián)合序貫治療等。而國外的指南則推薦EVL[5，13]。我國既往以單純食管靜脈曲張治療為主（EVL 或EIS），主要是為了避免組織膠注射治療后引起栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥。

食管-胃聯(lián)通型靜脈曲張即胃靜脈與食管靜脈完全相通，是食管靜脈的延伸。結(jié)合門靜脈血管CT 成像，食管-聯(lián)通型靜脈曲張都存在胃內(nèi)來源血管[14]（血流都是從胃到食管）。近幾年，國內(nèi)常用先行胃底靜脈曲張組織膠治療、再行EVL或EIS的序貫治療方法[15-19]，均取得了較好的臨床療效。李坪[12]在此基礎(chǔ)上又提出了ESVD，強(qiáng)調(diào)先在胃底尋找食管靜脈曲張的來源血管，并行精準(zhǔn)組織膠注射斷流治療，再進(jìn)行EVL 或EIS，可獲得較好的治療效果。與常規(guī)組織膠注射治療相比，ESVD重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)精準(zhǔn)及斷流，包括隱蔽在胃底不明顯的血管（需反復(fù)注射針探查及尋找）及注射到血管內(nèi)（注射針鞘可見到回血）。理論上可取得更好的療效，但會增加組織膠用量，是否會增加術(shù)后并發(fā)癥，臨床研究還較少，且缺少長期療效的觀察。有研究[20-21]表明，ESVD 治療食管胃底靜脈曲張可取得較好的治療效果。曹傳坤等[21]初步探討了ESVD 在食管胃底靜脈曲張治療中的療效及安全性，結(jié)果表明，在ESVD 的基礎(chǔ)上聯(lián)合EIS 可能會取得更好的療效。

本研究顯示，3 組患者靜脈曲張總改善率為93.5%（243/260），表明3 種內(nèi)鏡治療方法都是有效的。聯(lián)合治療組靜脈曲張改善率為96.7%，高于EIS組的89.3%和EVL組的91.7%，表明ESVD聯(lián)合EIS治療效果更好。

食管胃底靜脈曲張內(nèi)鏡治療的主要目的是降低再出血率，再出血率也是主要觀察指標(biāo)。本研究顯示，聯(lián)合治療組術(shù)后早期再出血率（2 周內(nèi)）為4.2%，EIS組為5.4%，EVL組為6.0%，聯(lián)合治療組略低，但3組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。EVL組早期再出血量較其他兩組大，2 例患者術(shù)后7～10 d 內(nèi)發(fā)生大出血（1 000 mL 以上），均為套扎后脫圈大出血，經(jīng)積極搶救后好轉(zhuǎn)。以前，本院食管胃底曲張治療也以單純套扎為主，出現(xiàn)過幾例術(shù)后脫圈大出血死亡的病例，表明套扎治療脫圈出血量大、風(fēng)險高，需引起注意，對食管靜脈直徑過粗或過細(xì)的患者可能不適合[22]。3 組患者遲發(fā)性出血率（3 個月內(nèi)）及總再出血率（2年內(nèi)）比較，聯(lián)合治療組均較其他兩組低，表明ESVD 聯(lián)合EIS 治療的遠(yuǎn)期治療效果較好，可降低再出血率。

因ESVD治療組織膠用量大，很多醫(yī)師擔(dān)心會增加異位栓塞的可能。本研究中，3組均未發(fā)生異位栓塞，表明組織膠注射治療是安全的，因?yàn)檠鞫际菑奈干闲械绞彻?，由于賁門口血管相對較細(xì)，能阻止組織膠流向遠(yuǎn)處血管，可避免引起異位栓塞。既往研究[23-24]表明，胃底靜脈曲張組織膠注射治療易發(fā)生異位栓塞，一般是指合并脾腎分流或胃腎分流的孤立性胃底靜脈曲張。本研究中，聯(lián)合治療組術(shù)后發(fā)熱明顯高于其他兩組，考慮與注射后菌血癥有關(guān)，均經(jīng)常規(guī)抗生素治療3～5 d好轉(zhuǎn)；EVL組的術(shù)后疼痛感明顯強(qiáng)于其他兩組；聯(lián)合治療組術(shù)后食管狹窄率低于EIS組和EVL組。ESVD的治療重點(diǎn)在胃底，相對減少了食管硬化劑的用量，但聯(lián)合治療組術(shù)后排膠潰瘍明顯增多，且為術(shù)后遲發(fā)性出血的常見原因，有2例患者術(shù)后潰瘍持續(xù)1年未愈合，考慮與注射組織膠位置不準(zhǔn)確、未完全注射到血管內(nèi)有關(guān)。實(shí)際操作ESVD 時，難度較大，但隨著內(nèi)鏡治療準(zhǔn)確性的提高及判別胃底隱秘來源血管經(jīng)驗(yàn)的積累，治療效果會逐漸提升。筆者初步比較了近一年與之前一年我院ESVD的治療效果，胃底靜脈曲張注射點(diǎn)及組織膠用量明顯減少，而術(shù)后再出血率則較前明顯下降，說明治療效果與醫(yī)師實(shí)際操作水平關(guān)系較大，隨著內(nèi)鏡醫(yī)師熟練程度及經(jīng)驗(yàn)的增加，治療效果可能會更好，治療費(fèi)用亦能隨之減少。

本研究顯示，聯(lián)合治療組因組織膠用量較大，初次治療費(fèi)用明顯高于其他兩組，但由于治療效果較好，后期復(fù)查時治療次數(shù)相對降低，治療總費(fèi)用相對下降。治療費(fèi)用中，大部分為組織膠費(fèi)用，如廠家能降低組織膠費(fèi)用，治療費(fèi)用則會明顯減少。

本研究的特點(diǎn)：①胃底組織膠注射采用近年新提出的ESVD 方法，ESVD 也是聯(lián)合治療取得較好效果的關(guān)鍵，核心是選擇胃底來源血管精準(zhǔn)斷流，包括隱蔽在胃底不明顯的血管，通過反復(fù)注射針探查，有明顯落空感并見明確回血后（盡量選擇有透明外鞘的注射針，可見到回血）再注射治療較為理想；②胃底注射選擇聚桂醇聯(lián)合組織膠，主要是因?yàn)榫酃鸫伎墒寡軆?nèi)皮組織形成炎性反應(yīng)，使血管內(nèi)皮損壞形成血栓，從而阻塞血管產(chǎn)生止血效果，提高療效；③組織膠注射連同注射器中2.5 mL空氣同時推入血管內(nèi)，可使注射針內(nèi)的組織膠一次性完全注射入靜脈內(nèi)，防止助手交換注射器時組織膠外溢在接頭處，減少助手操作失誤；本研究未發(fā)現(xiàn)注射空氣后患者出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，但將空氣注入血管內(nèi)的方式在臨床上仍存在較多爭議，需進(jìn)一步觀察；④在硬化劑中加入美蘭，可以很好地觀察組織膠在血管內(nèi)的走行，注射效果滿意時，能看到注射后的美蘭隨硬化劑及組織膠到達(dá)賁門甚至食管下段（可見血管變藍(lán)及少量細(xì)小膠塊），明確組織膠堵塞血管的效果，再次行食管靜脈曲張硬化治療時，食管靜脈曲張壓力明顯變小，可提高療效，注射后針眼出血或噴血現(xiàn)象明顯減少。

綜上所述，對于食管-胃連通型靜脈曲張，EVL、EIS 和ESVD 均是安全、有效的，在臨床上應(yīng)根據(jù)內(nèi)鏡下靜脈曲張程度、患者的具體情況和內(nèi)鏡操作醫(yī)生對上述方法掌握程度來綜合選擇，以達(dá)到最佳的治療效果。相對單純的EVL及EIS，ESVD聯(lián)合EIS可取得更好的療效，且未明顯增加術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥，但由于組織膠用量大，早期治療費(fèi)用偏高，術(shù)后主要問題是發(fā)熱患者增多，建議常規(guī)術(shù)后應(yīng)用抗炎藥及PPI。