楚永杰，王猛，邱翔

(開封市人民醫(yī)院骨科，河南開封 475000)

強直性脊柱炎是以中軸關(guān)節(jié)和肌腱韌帶附著點慢性炎癥為主的全身性疾病[1]，發(fā)病年齡多集中于20～40歲，近年來呈年輕化的趨勢[2]。甲氨蝶呤(MTX)具有抑制免疫細胞增殖、復制和抗炎作用，可改善強直性脊柱炎的臨床癥狀，聯(lián)合锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液(云克注射液)和維生素D可顯著改善患者的骨代謝[3]。強直性脊柱炎屬中醫(yī)“痹病”范疇，又稱為“大僂病”，患者素體腎虛，寒邪深侵入骨，復感風寒濕三邪，壅塞經(jīng)絡(luò)，久而為痹，臨床治療應益腎壯督治其本，蠲痹通絡(luò)治其標[4]。三痹湯源自《備急千金要方》之獨活寄生湯，是針對“風勝者為行痹、寒氣勝者為痛痹、濕氣勝者為著痹”之“三痹”而設(shè)立的方劑。鑒于此，本研究采用三痹湯聯(lián)合MTX+云克注射液治療強直性脊柱炎，旨在探討中西醫(yī)結(jié)合治療對患者疾病活動度及骨代謝的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年3月～2019年3月在本院就診的86例強直性脊柱炎患者作為研究對象，均符合相關(guān)西醫(yī)診斷標準[5]；同時，患者受潮、濕、寒后，腰骶部、頸背部板滯疼痛，低頭受限，遇冷則上述癥狀加重，舌質(zhì)淡、苔薄白、脈沉弦緊而有力，符合其中醫(yī)診斷標準。納入標準：①符合西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)辨證分型標準；②年齡18～49歲，性別不限；③病程≥3個月，本次就診處于活動期，AS活動指數(shù)≥4，停用腎上腺皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶等藥物≥1個月；④血常規(guī)、肝腎功能無異常；⑤患者對研究知情，并簽署知情同意書，研究經(jīng)本院倫理委員會批準。排除標準：①合并類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他風濕性疾病者；②合并造血系統(tǒng)、肝腎系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)等嚴重原發(fā)疾病者；③重度營養(yǎng)不良、妊娠期、哺乳期、備孕期、生育功能正常但拒絕避孕者；④合并結(jié)核、惡性腫瘤、嚴重感染、脊柱畸形晚期或殘廢患者；⑤對本次研究所用藥物過敏者。剔除標準：①患者不符合納入標準或存在排除標準，誤納入組者；②研究中途對藥物無法耐受，需要退出研究者；③依從性差，未按規(guī)定服藥，或在研究中途自行服用可影響結(jié)果判定藥物者；④強烈要求退出研究者；⑤失訪者。

采用隨機數(shù)字表法將86例患者分為對照組和觀察組各43例。對照組中，男37例，女6例；年齡19～48歲，平均(34.16±6.08)歲；病程6～24個月，平均(10.23±3.18)個月。觀察組中，男35例，女8例；年齡19～47歲，平均(34.86±6.12)歲；病程6～27個月，平均(10.83±3.48)個月。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方案

對照組接受常規(guī)治療，給予保肝、抗感染等治療，并補充一定的鈣劑，給予MTX(通化茂祥制藥有限公司，批準文號：國藥準字H22022674，規(guī)格：2.5 mg)10 mg/周，口服，每周1次；同時給予云克治療，A劑和B劑各支搖勻，加250 mL生理鹽水中靜脈滴注，1次/d。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予三痹湯治療，方劑組成：防風、桂心、細辛、人參、白茯苓、當歸、白芍、甘草各30 g，川芎15 g，黃芪30 g，防己、白術(shù)、烏頭各15 g，水煎至200 mL，早晚2次分服，4周為一療程，兩組臨床干預3個療程后評估治療效果。

1.3 觀察指標

①治療前后采用Bath AS疾病功能指數(shù)(Bath ankylosing spondylitis functional index,BASFI)評估患者的身體功能狀況和日?；顒幽芰?，采用Bath AS活動指數(shù)(Bath ankylosing spondylitis disease activity index,BASDAI)評估患者的疾病活動度[6]；②治療前后抽取患者空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清骨保護素(osteoprotegerin,OPG)、細胞核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of NF-KBLigand,RANKL)、25-(OH)D3、維生素D受體(Vitamin D receptor,VDR)、骨特異性堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase,BALP)水平；④觀察兩組患者治療過程的不良反應發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學數(shù)據(jù)分析，計量資料采用均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用率或百分比表示，采用x2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 OPG、RANKL水平

兩組患者治療前OPG、RANKL水平相比，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；相較于治療前，兩組治療后的RANKL、OPG水平均顯著降低(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后OPG、RANKL水平變化

2.2 VDR、25-(OH)D3、BALP水平

兩組治療前VDR、25-(OH)D3、BALP水平相比，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；相較于治療前，兩組治療后的VDR、25-(OH)D3、BALP水平均顯著升高(P<0.05)，且觀察組顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后VDR、25-(OH)D3、BALP水平變化

2.3 BASFI和BASDAI水平

兩組治療前的BASFI、BASDAI水平相比，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；相較于治療前，兩組治療后的BASFI、BASDAI水平均顯著降低(P<0.05)，且觀察組顯著低于同期對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組關(guān)節(jié)痛BASFI和BASDAI水平相比較(分)

2.4 不良反應

觀察組不良反應發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 不良反應發(fā)生率相比較[例(%)]

3 討論

強直性脊柱炎患者常伴有全身骨質(zhì)疏松，研究顯示，強直性脊柱炎并發(fā)骨質(zhì)疏松的患病率為18.7%～62%[6]，骨質(zhì)疏松所致骨折和畸形是強直性脊柱炎預后不良的重要因素，也是強直性脊柱炎致殘的重要原因，及時診治強直性脊柱炎患者合并的骨質(zhì)疏松或骨量減少對于改善預后具有重要意義。強直性脊柱炎合并骨質(zhì)疏松的機制目前尚未完全明確，多數(shù)學者認為其發(fā)病是機械因素、生化因素等多種因素綜合作用的結(jié)果。RANKL/OPG通路是骨重構(gòu)的最終共同通路，RANKL在成骨細胞表達并由其分泌，RANKL與其受體RANK結(jié)合啟動信號傳導瀑布，增強破骨細胞活性并延長其生存時間，使骨吸收增強，引起骨形成減少和骨質(zhì)疏松癥[7]。而OPG則可競爭性抑制RANKL，阻止破骨細胞活化，提高骨密度[8]。

多項研究顯示，強直性脊柱炎患者的RANKL活性增強，而OPG升高水平與RANKL呈正相關(guān)，其一致性升高可能是成骨細胞對細胞骨吸收活動增強的反應，OPG和RANKL一致性升高可部分解釋強直性脊柱炎同時存在骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)硬化的現(xiàn)象[9-10]。MTX是葉酸還原酶抑制劑，具有抑制免疫細胞增殖、復制及其他抗炎作用，云克由亞甲基二膦酸與經(jīng)氧化亞錫還原后的锝元素絡(luò)合而成，對礦化骨具有高度親和力，可選擇性作用于骨骼，抑制破骨細胞的激活和骨吸收，減緩炎癥造成的骨質(zhì)破壞。本研究對照組采用MTX和云克治療，結(jié)果顯示，治療后患者骨代謝指標顯著改善，治療后的BASFI、BASDAI水平均顯著降低，與既往研究基本一致[3,11]。

中醫(yī)根據(jù)其臨床特征、病機特點及病情演變過程，將其歸于痹癥之“骨痹”、“腎痹”、“腰痹”等范疇，古人又稱為“竹節(jié)風”、“龜背風”等；近年來更有中醫(yī)學家提議將強直性脊柱炎稱之為“大僂”。中醫(yī)認為，強直性脊柱炎以腎虛督空、感受外邪、瘀血阻滯督脈為主，病機多因寒濕外襲、濕熱津淫、跌打損傷、瘀血阻絡(luò)、氣血運行不暢，或先天稟賦不足，腎精虧虛、骨脈失養(yǎng)所致，其肝腎虧虛，氣血不足，風寒濕痹阻是強直性脊柱炎的常見病機。

三痹湯是在祛風濕止痛補氣血名方“獨活寄生湯”的基礎(chǔ)上修改而成，獨活寄生湯中重用獨活為君藥，善治伏風、久痹，且性善下行，以祛下焦與筋骨間的風寒濕邪，臣以細辛、防風、秦艽、桂心共祛風寒濕邪，佐以桑寄生、杜仲、牛膝補益肝腎而強筋骨，當歸、川芎、地黃、白芍養(yǎng)血和血，人參、甘草、茯苓健脾益氣，全方以風寒濕邪為主，輔以補肝腎益氣血之品，邪正兼顧，扶正不留邪。本研究所用三痹方在原方中減去生地、牛膝、杜仲、續(xù)斷、秦艽、獨活，加入黃芪、防己、白術(shù)、烏頭以除風濕，合保元湯、四君子湯、建中湯、防己黃芪湯、防己茯苓湯、千金防己湯等于一體，參附、芪附、術(shù)附、桂附、真武等法俱在其中。三痹湯中以防風搜氣分之風，川芎搜血分之風，細辛搜骨髓之風，以附子之雄以回真陽，借烏頭之烈以祛痹邪，全方祛邪扶正，共用可使血氣足而風濕除，肝腎強而痹痛愈。

本研究顯示，觀察組治療后VDR、25-(OH)D3、BALP等骨代謝指標改善程度優(yōu)于對照組，BASFI、BASDAI評分和血RANKL和OPG蛋白水平低于對照組，提示三痹湯聯(lián)合MTX治療強直性脊柱炎可減輕患者癥狀評分，改善骨代謝指標，OPG/RNAKL通路可能是其作用的重要機制。本研究結(jié)果顯示，觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組，結(jié)果提示，三痹湯聯(lián)合MTX治療強直性脊柱炎可減少不良反應發(fā)生率，安全性良好。