田 田，趙殿儒，賈媛媛，馬桂英，楊 震，羅建平，高麗萍

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome， ACS)是冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂，阻塞血管，導致心肌嚴重缺血而發(fā)生的一系列臨床綜合征[1-2]。目前研究認為他汀類藥物不僅具有調節(jié)脂質代謝作用，還具有改善血管粥樣斑塊、抑制炎癥等作用。瑞舒伐他汀作為一種新型他汀類藥物，在臨床治療ACS中廣泛應用[3-5]。目前有關瑞舒伐他汀治療ACS患者的研究主要集中于炎癥、氧化應激等方面，瑞舒伐他汀聯(lián)合尼可地爾對血管內皮、TLR4/NF-κB信號通路及心功能影響的研究尚不多見。本研究探討瑞舒伐他汀聯(lián)合尼可地爾治療ACS的臨床效果，以期為臨床治療提供參考?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2017年4月—2019年6月滄州市人民醫(yī)院收治的128例ACS患者為研究對象，按照治療方法分為觀察組和對照組，每組64例。納入標準：均符合相關文獻[6]中臨床診斷標準，且通過冠狀動脈造影、血生化檢測等檢查確診；年齡≥18歲；無瑞舒伐他汀及尼可地爾使用禁忌證；患者或其家屬知情同意，簽署知情同意書。排除標準：合并急、慢性感染或免疫性疾??；合并心、肺、腎、肝等嚴重器質性病變；治療前2個月服用過他汀類藥物；既往有心肌梗死史者；對本研究所用藥物過敏者；伴有心力衰竭、嚴重瓣膜性疾病者；伴有甲狀腺疾病或慢性阻塞性肺疾病者；妊娠、哺乳期婦女。2組年齡、性別、體質量指數(shù)(BMI)等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究獲我院醫(yī)學倫理委員會批準。

表1 2組ACS臨床資料比較

1.2方法 所有患者均接受基礎治療，包括予以氯吡格雷、阿司匹林、β受體阻滯劑、血管轉換酶抑制劑及硝酸酯類等藥物，部分患者予以靜脈溶栓或經皮冠狀動脈介入治療。對照組給予瑞舒伐他汀[阿斯利康藥業(yè)(中國)有限公司，國藥準字J20170008]20 mg，每晚睡前口服；觀察組在對照組基礎上給予尼可地爾(西安漢豐藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H61022860)20 mg，每晚睡前口服。2組均持續(xù)治療6個月。

1.3觀察指標

1.3.1血管內皮指標及血脂水平：治療前后于空腹狀態(tài)在無菌環(huán)境下采集外周靜脈血4 ml，3500 r/min離心10 min，置-80℃冰箱保存待檢。使用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清一氧化氮(nitricoxide， NO)、內皮素-1(endothelin-1， ET-1)、血管性假性血友病因子(von Willebrand factor， vWF)水平，上述試劑盒均購自上海斯信生物科技有限公司；使用美國雅培公司生產的Ci82000型自動生化分析儀檢測甘油三酯(triglyceride， TG)、總膽固醇(total Cholesterol， TC)水平，試劑盒由北京盈東生物技術有限公司提供。

1.3.2心功能指標：使用SSA-270A型日本東芝彩色多普勒超聲心動圖儀檢測左心室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic dimension， LVEDD)、左心室收縮末期內徑(left ventricular end systolic dimension， LVESD)、左心室舒張末期容積(left ventricular end diastolic volume， LVEDV)及左心室收縮末期容積(left ventricular end systolic volume， LVESV)，同時檢測左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction， LVEF)。

1.3.3TLR4/NF-κB信號通路相關蛋白水平：ELISA法檢測白介素-6(interleukin-6, IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha， TNF-α)水平，Toll樣受體(toll-like Receptor，TLR)蛋白、核因子-κB(nuclear factor-κB， NF-κB)蛋白水平采用蛋白免疫印跡法檢測。

2 結果

2.1血管內皮指標及血脂水平 治療前2組血管內皮指標及血脂水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組治療后TC、TG、ET-1、vWF水平低于治療前，NO水平高于治療前(P<0.05)。觀察組治療后TC、TG、ET-1、vWF水平低于對照組，NO水平高于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表2 2組ACS治療前后血管內皮指標及血脂水平比較

2.2心功能指標 治療前2組心功能指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組治療后LVEDD、LVESD、LVEDV、LVESV低于治療前，LVEF高于治療前(P<0.05)。觀察組治療后LVEDD、LVESD、LVEDV、LVESV低于對照組，LVEF高于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 2組ACS治療前后心功能指標比較

2.3TLR4/NF-κB信號通路相關蛋白水平 治療前2組IL-6、TNF-α、TLR蛋白及NF-κB蛋白比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組治療后IL-6、TNF-α、TLR蛋白及NF-κB蛋白水平低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表4 2組ACS治療前后TLR4/NF-κB信號通路相關蛋白水平比較

2.4不良反應發(fā)生情況 2組治療期間不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組ACS治療期間不良反應發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

ACS是急性心肌缺血引起的一組臨床綜合征，是一種臨床常見的嚴重心血管疾病[7-9]。瑞舒伐他汀為一種羥甲基-戊二酸單酰輔酶還原酶抑制劑，具有顯著降低血清膽固醇作用，還可改善動脈斑塊及炎癥反應，是臨床治療ACS的常用藥物[10-11]。瑞舒伐他汀聯(lián)合尼可地爾對ACS血管內皮、TLR4/NF-κB信號通路及心功能的影響報道不多。

TC、TG水平反映機體血脂水平，與動脈粥樣硬化形成密切相關[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后TC、TG水平均低于治療前及對照組，提示瑞舒伐他汀聯(lián)合尼可地爾較單獨應用瑞舒伐他汀對ACS患者脂代謝調節(jié)作用更好。NO由血管內皮細胞合成、分泌,是血管內皮功能重要的舒張因子，可以減少自由基受損，抑制炎性細胞的黏附，由血管內皮細胞合成和釋放,對血管內皮細胞有重要保護作用。ET-1由血管內皮細胞分泌，可促進血管收縮[13]。過多的ET-1會加重心肌缺血缺氧，誘發(fā)冠狀動脈痙攣，是導致血管損傷的重要標志物。尼可地爾可以擴張冠狀動脈，是ATP敏感性鉀離子通道的開放劑，因此其可以使患者微血管功能得到改善，減輕血管阻力[14]，通過參與煙酰胺、煙酸途徑的脫硝過程促進NO產生；而其中的煙酸會作用于平滑肌細胞的環(huán)鳥腺苷(CGMP)信號通路，使外周及冠狀動脈血管舒張,從而降低ET-1水平。正常機體環(huán)境下，ET-1與NO處于動態(tài)平衡狀態(tài)，共同維持血管的正常舒縮，而ET-1、NO失衡則增加血栓形成風險，是動脈粥樣硬化過程中重要因素[15]。血管內皮標志物vWF水平表達可以直接反映內皮細胞的損傷程度，為衡量內皮功能的重要指標之一[16]。本研究結果顯示，觀察組治療后ET-1、vWF水平均低于治療前和對照組，NO水平高于治療前和對照組，提示應用瑞舒伐他汀聯(lián)合尼可地爾可有效調節(jié)ET-1、NO平衡，在改善血管內皮功能方面效果更佳。

既往已有眾多研究顯示，他汀類藥物可有效抑制JAK/STAT等多種信號及Ca通道，在眾多動物模型中體現(xiàn)出良好的抗炎效果[17]。范芳芳等[18]研究顯示，瑞舒伐他汀可有效抑制TLR4/NF-κB信號通路，并可能與下調心肌組織內TLR4表達，抑制NF-κB致核轉移及IL-6等炎性因子表達相關。另有研究報道，尼可地爾可以使得心肌細胞線粒體膜內鉀離子運行通道開放，增加內流渠道，從而有效降低了鈣離子內流，且確保了線粒體膜的去極化，促進ATP生成，進而降低患者因缺血而帶來的機體損傷，進一步預防了心肌細胞凋亡，對心臟起到良好保護作用。本研究結果顯示，觀察組治療后TLR4/NF-κB信號通路相關蛋白IL-6、TNF-α、TLR蛋白、NF-κB蛋白水平均低于治療前及對照組，提示應用瑞舒伐他汀聯(lián)合尼可地爾治療ACS抗炎效果更顯著。其抗炎機制可能與降低IL-6、TNF-α、TLR蛋白、NF-κB蛋白水平有關。

ACS患者因疾病因素影響，造成心肌組織嚴重缺血，進而誘導心室結構改變[19]。心功能診斷指標LVEDD、LVESD、LVEDV、LVESV及LVEF可以幫助全面準確診斷和評估ACS患者心功能水平[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后LVEDD、LVESD、LVEDV、LVESV均低于治療前及對照組，LVEF高于治療前及對照組。與程淑敏[21]研究結果相似，提示瑞舒伐他汀聯(lián)合尼可地爾明顯改善臨床指標，促進患者心功能恢復。

綜上所述，瑞舒伐他汀聯(lián)合尼可地爾可有效降低ACS患者血脂水平，改善TLR4/NF-κB信號通路，保護血管內皮功能，促進心功能恢復，較單獨瑞舒伐他汀用藥效果更顯著。