王小華，陳建平，陳蓉

糖尿病系以血糖升高為主要表現(xiàn)的代謝性疾病，可出現(xiàn)多種致命性并發(fā)癥，如糖尿病腎病、心腦血管疾病、外周血管疾病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等，嚴重威脅人類健康。糖尿病發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐年上升，預(yù)計至2045 年將突破6.93 億［1］，而約有40%的糖尿病患者會發(fā)生糖尿病腎病，已成為導(dǎo)致終末期腎臟?。‥SRD）的首要原因［2］。因此，積極尋找延緩糖尿病腎病進展的方法或藥物，對于減少ESRD 的發(fā)生、提高患者生存率、改善糖尿病預(yù)后具有重要意義。目前臨床上糖尿病腎病的治療以控制血糖、血壓、血脂、血尿酸，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）減少蛋白漏出、延緩病情進展［3］，但仍有接近一半的患者面臨進展為ESRD 的高風險［4］。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑系新型口服降糖藥，研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2 抑制劑具有降低血壓、血糖，改善胰島素抵抗及腎臟血流動力學，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，保護血管內(nèi)皮，減輕炎性反應(yīng)，減少蛋白尿，延緩腎小球下降速度的作用，從而達到保護腎臟的目的［5-6］。本研究旨在探討達格列凈聯(lián)合纈沙坦治療早期糖尿病腎病的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）2 型糖尿??；（2）糖尿病腎?、笃冢撼掷m(xù)微量白蛋白尿，尿白蛋白排泄率持續(xù)處于20～200 μg/min，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）處于30～300 mg/g，腎臟穿刺病理表現(xiàn)為基底膜增厚及系膜基質(zhì)增寬，小動脈壁出現(xiàn)玻璃樣變，腎小球濾過率輕度升高或正常；（3）從未服用過ACEI/ARB 類藥物、SGLT-2 抑制劑。排除標準：（1）1 型糖尿病；（2）合并其他原發(fā)或繼發(fā)性腎??；（3）合并糖尿病急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒、高滲高血糖綜合征、乳酸酸中毒、低血糖昏迷、急性感染；（4）嚴重肝、腎、血液系統(tǒng)損傷；（5）心腦血管疾??；（6）合并惡性腫瘤；（7）存在尿路梗阻、尿潴留、有效循環(huán)血容量不足。

1.2 一般資料 選取三明市第二醫(yī)院2017 年1 月—2020 年1 月收治的早期糖尿病腎病患者120 例，按照隨機數(shù)字表法分成對照組與觀察組，各60 例。對照組中男37例，女23例；年齡34～73歲，平均（52.2±8.6）歲；糖尿病病程4～11 年，平均（6.38±1.24）年。觀察組中男33例，女27例；年齡39～72歲，平均（53.1±8.5）歲，糖尿病病程4～12 年，平均（6.51±1.17）年。2 組性別、年齡、糖尿病病程比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究經(jīng)三明市第二醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 2 組均嚴格低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，糖尿病飲食，適當運動。對照組給予口服纈沙坦膠囊（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20040217，規(guī)格：80 mg/粒）治療，80 mg/次，2 次/d，同時給予降血糖（口服降糖藥物或皮下注射胰島素）、降壓、調(diào)脂、抗血小板聚集、控制尿酸水平、改善循環(huán)等綜合治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予口服達格列凈片（阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20170040，規(guī)格：10 mg/片）治療，10 mg/次，1 次/d。2 組均隨訪觀察12 周。

1.4 觀察指標（1）比較2 組治療前后臨床指標，包括肌酐（Cr）、尿酸（UA）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、UACR、尿白蛋白排泄率（UAER）、24 h 尿蛋白定量（24 h UP）、腎小球濾過率（GFR）。BMI=體質(zhì)量（kg）/〔身高（m）〕2。治療前后均采用雙腎ECT 檢測腎小球濾過率（GFR）。（2）比較2 組治療前后腎小管功能指標〔包括尿液腎損傷分子-1（KIM-1）、中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）、α1-微球蛋白（α1-MG）〕。治療前后留取患者晨起中段清潔尿液15 ml（留取標本前禁飲6 h），室溫靜置30 min，離心，留取上清液10 ml 于試管中，保存于-70 ℃冰箱中，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定KIM-1、NGAL、α1-MG 水平，試劑盒均由武漢博士德生物科技公司提供。（3）比較2 組治療前后血清單核細胞趨化因子-1（MCP-1）、白介素6（IL-6）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。治療前后抽取空腹肘靜脈血5 ml，離心，留取上層血清于凍存管中，-70 ℃冰箱保存，采用ELISA 法檢測MCP-1、IL-6、VEGF。試劑盒均由英國Gene 公司提供。（4）觀察2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床指標 治療前2 組Cr、UA、FPG、2 h PG、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、BMI、UACR、UAER、24 h UP、GFR 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后觀察組Cr、UA、FPG、2 h PG、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、BMI、UACR、UAER、24 h UP、GFR 低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。對照組治療后SBP、DBP、UACR、UAER、24 h UP 均較治療前下降（P<0.01 或P<0.05），而Cr、UA、FPG、2 h PG、TG、TC、LDL-C、BMI、GFR 與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。觀察組治療后Cr、UA、FPG、2 h PG、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、BMI、UACR、UAER、24 h UP、GFR 均較治療前下降（P<0.01）。見表1。

表1 2 組治療前后臨床指標比較（）

2.2 腎小管功能指標 治療前2 組KIM-1、NGAL、α1-MG 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后觀察組KIM-1、NGAL、α1-MG 低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。2 組治療后KIM-1、NGAL、α1-MG 均較治療前下降（P<0.01 或P<0.05）。見表2。

表2 2 組治療前后腎小管功能指標比較（）

2.3 MCP-1、IL-6、VEGF 治療前2 組MCP-1、IL-6、VEGF 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后觀察組MCP-1、IL-6、VEGF 低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。對照組治療后MCP-1、IL-6、VEGF 與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；觀察組治療后MCP-1、IL-6、VEGF 較治療前降低（P<0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后MCP-1、IL-6、VEGF 比較（，ng/L）

2.4 不良反應(yīng) 對照組出現(xiàn)低血壓2 例，高鉀血癥1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%（3/60）。觀察組出現(xiàn)低血壓3例，尿路感染1 例，低血糖1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.3%（5/60）。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.745，P=0.186）。

3 討論

糖尿病腎病系糖尿病微血管病變之一。橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國住院慢性腎臟?。–KD）患者中，糖尿病腎病比例逐年升高，已達第1 位［7］。糖尿病腎病隨著病情發(fā)展，可進展至ESRD，需腎臟替代治療來維持生命，增加了心腦血管疾病死亡及全因死亡風險［8］。早期糖尿病腎病系糖尿病腎?、笃冢似谂R床上主要表現(xiàn)為持續(xù)微量蛋白尿，GFR 輕度升高或正常，腎功能尚正常，在此期給予有效的藥物干預(yù)，可以明顯延緩腎損傷，降低其進展為ESRD 的風險，改善預(yù)后。近些年，ACEI/ARB 類藥物為糖尿病腎病治療的首選藥物，因其可降低腎小球囊內(nèi)壓、減少足細胞損傷、抑制炎癥反應(yīng)，進而減少蛋白漏出，達到保護腎臟的作用。然而，ACEI/ARB 類藥物僅對部分糖尿病腎病患者有效，且還可能出現(xiàn)高鉀血癥、急性腎損傷等嚴重并發(fā)癥。因此，尋找安全有效的藥物，對于改善糖尿病腎病預(yù)后具有重要意義。

SGLT-2 抑制劑系一類不依賴胰島素分泌的口服降糖藥物，其通過選擇性抑制腎臟近曲小管SGLT-2 的活性，減少腎小管對葡萄糖及鈉離子的重吸收，增加尿糖、尿鈉離子排泄，從而降低血糖［9］。而除了降糖作用外，由于近端腎小管鈉離子重吸收減少，到達遠端腎小管的鈉離子濃度增加，一方面可降低血壓，另一方面可通過抑制管球反饋來改善腎小球高濾過狀態(tài)［10-12］。亦有研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2 抑制劑還具有降低尿酸、改善血脂代謝紊亂、減輕腎組織氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)、改善腎小管及腎間質(zhì)損傷的作用，從而發(fā)揮腎臟保護的作用［5］。有學者研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2 抑制劑聯(lián)合腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷劑治療糖尿病腎病，可降低血糖，改善血脂代謝紊亂，減少蛋白尿，改善腎小球濾過及腎小管功能［13-16］。本研究發(fā)現(xiàn)，與治療前比較，觀察組治療后Cr、UA、FPG、2 h PG、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、BMI、UACR、UAER、24 h UP、GFR 均下降，且腎小管功能指標（KIM-1、NAGL、α1-MG）、MCP-1、IL-6、VEGF 均降低，且與對照組治療后比較，觀察組治療后上述指標均明顯下降，說明應(yīng)用達格列凈聯(lián)合纈沙坦治療早期糖尿病腎病，可降低患者血壓、血糖、尿酸、體質(zhì)量、血脂，減少蛋白漏出，改善腎功能及腎小球高濾過功能，減輕腎小管損傷及炎癥反應(yīng)，且達格列凈聯(lián)合纈沙坦的療效明顯優(yōu)于單獨應(yīng)用纈沙坦。

綜上所述，達格列凈聯(lián)合纈沙坦膠囊治療早期糖尿病腎病的臨床療效確切，可明顯降低血壓、血糖、體質(zhì)量、UA、血脂，減少蛋白漏出，減輕腎小管損傷，抑制炎癥因子表達，從而發(fā)揮腎臟保護的作用，值得臨床推廣應(yīng)用。