楊煥芝，胡軍，夏金鳳，高夢(mèng)婷，宋滄桑*

1.昆明市第一人民醫(yī)院，昆明 650034；2.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，昆明 650500

侵襲性真菌?。↖nvasive Fungal Disease，IFD）系指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長(zhǎng)、繁殖，并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及組織損傷的感染性疾病，發(fā)病率逐年上升［1,2］。伏立康唑用于預(yù)防和治療侵襲性真菌病，臨床應(yīng)用逐步增長(zhǎng)，使用范圍不斷擴(kuò)大，在醫(yī)院抗真菌藥物中占重要地位［3］。本研究通過(guò)調(diào)查醫(yī)院伏立康唑用于預(yù)防和治療侵襲性真菌病的現(xiàn)狀，對(duì)提高臨床療效、規(guī)范臨床使用抗真菌藥物具有重要參考意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

通過(guò)醫(yī)院信息管理（HIS）系統(tǒng)搜集2018 年1月1 日至2018 年12 月31 日收住入院的患者的病歷信息資料作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：使用過(guò)伏立康唑粉針劑的住院患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）使用伏立康唑≤2 d；（2）無(wú)法判斷臨床療效的，臨床資料不齊全的；（3）淺表真菌感染；（4）妊娠或者正在哺乳的婦女；（5）住院期間死亡的。

1.2 研究方法

1.2.1 采集患者病歷信息 在醫(yī)院的HIS 系統(tǒng)采集患者病歷信息，主要包括以下內(nèi)容：（1）患者的基本情況，包括性別、年齡、科室、住院天數(shù)、出入院診斷。（2）臨床資料和實(shí)驗(yàn)室資料，包括患者危險(xiǎn)（宿主)因素、臨床癥狀、體征、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、微生物學(xué)檢查等資料。（3）伏立康唑用藥情況，包括用法用量、療程及合并使用抗菌藥物、具有相互作用的藥物等。

1.2.2 診斷判定 根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素（宿主）、臨床特征、微生物學(xué)檢查結(jié)果、組織病理學(xué)等確定IFD 的診斷，分別為擬診：至少符合1 項(xiàng)宿主因素+可能感染部位符合1 項(xiàng)主要或2 項(xiàng)次要臨床標(biāo)準(zhǔn)±微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)；臨床診斷：至少符合1 項(xiàng)宿主因素+可能感染部位符合1 項(xiàng)主要或2 項(xiàng)次要臨床標(biāo)準(zhǔn)+1 項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)；確診：深部組織活檢或血液培養(yǎng)陽(yáng)性，同時(shí)存在符合相關(guān)致病菌感染的臨床癥狀與體征。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對(duì)病歷數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）來(lái)表示，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）與百分率（%）來(lái)表示。兩組間的比較則采用t檢驗(yàn)。對(duì)非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)的間距來(lái)表示［M（P25～P75）］，組間的比較則采用Mann-Whitney 檢驗(yàn)。P＜0.05 視為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

254 例住院患者使用過(guò)伏立康唑，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，161 份病例納入研究。

2.1 使用伏立康唑病歷的基本情況

（1）患者中女性有55 例（34.16%），男性有106 例（65.83%）。最小的患者年齡16 歲，最大的90 歲，年齡中位數(shù)為68（52～76.5）歲；（2）患者分布于11 個(gè)臨床科室，其中呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科最多，為61 例（37.89%），其余科室包括有ICU、肝膽胰外科、腎內(nèi)科、老年病科、神經(jīng)外科、普外科等；（3）平均住院時(shí)間中位數(shù)為20（15～30）d，其中有76 例（47.21%）患者的住院時(shí)間在20 d 及以上；（4）均有一種及以上基礎(chǔ)疾病，呼吸系統(tǒng)相關(guān)基礎(chǔ)疾病患者較多。

2.2 病原學(xué)檢查

161 例患者，僅23 例未進(jìn)行病原學(xué)檢查，送檢率為 85.71%，真菌微生物學(xué)檢查陽(yáng)性情況詳見(jiàn)表1?；颊卟≡瓕W(xué)送檢標(biāo)本分離培養(yǎng)出病原微生物65 株，見(jiàn)表2。

表1 患者真菌微生物學(xué)檢查陽(yáng)性情況

2.3 伏立康唑臨床應(yīng)用情況

2.3.1 用藥天數(shù)和用法用量情況 伏立康唑使用天數(shù)最長(zhǎng)的為34 d，使用療程6～10 d 病例最多。僅80 例患者按照藥品說(shuō)明書(shū)推薦的用法用量使用：第1 個(gè)24 h 給予2 次負(fù)荷劑量，后續(xù)給予維持劑量。

2.3.2 聯(lián)合使用藥物情況 149 例（92.55%）患者聯(lián)合使用抗細(xì)菌藥物，主要為美羅培南、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和萬(wàn)古霉素等。161 例患者聯(lián)合應(yīng)用具有相互作用的藥物，主要是泮托拉唑、甲潑尼松、蘭索拉唑。

2.4 伏立康唑使用目的

根據(jù)患者的微生物學(xué)檢查、臨床特征、宿主因素（危險(xiǎn)因素）判斷，65 例為預(yù)防性使用，符合IFD 的診斷的患者有96 例，分別為確診1 例、臨床診斷55 例、擬診40 例。

3 討論

本研究深部真菌感染患者男性占大多數(shù)，為65.83%，女性患者占34.16%?；颊吣挲g集中分布65～79 歲。老年患者多合并基礎(chǔ)疾病且機(jī)體免疫力降低是真菌感染的危險(xiǎn)因素。感染病原菌以白色念珠菌為主，同國(guó)內(nèi)流行趨勢(shì)基本一致［4,5］。

目前臨床使用伏立康唑存在用法用量不適宜的現(xiàn)象，主要是未給予負(fù)荷劑量、負(fù)荷劑量不足等［6,7］。伏立康唑在我院的臨床實(shí)踐中也存在劑量不足的問(wèn)題，本研究?jī)H有49.69%患者第一天給予2 次負(fù)荷劑量進(jìn)行治療，需進(jìn)一步規(guī)范臨床使用。本研究中92.55%的患者存在伏立康唑聯(lián)合使用抗細(xì)菌藥物情況，其中以美羅培南最為常見(jiàn)，其次為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和萬(wàn)古霉素。有研究［8］指出，聯(lián)合應(yīng)用喹諾酮與頭孢菌素類抗細(xì)菌藥物會(huì)增加真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期使用免疫抑制劑與糖皮質(zhì)激素也會(huì)增加真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中有1 例聯(lián)合使用兩性霉素B 脂質(zhì)體，對(duì)于侵襲性曲霉菌感染的患者，可以考慮使用伏立康唑和多烯類藥物或棘白菌素藥物聯(lián)合抗真菌治療［6］。

伏立康唑既是細(xì)胞色素P450（Cytochrome P450 Proteins，CYP）2C9、CYP2C19 和CYP3A4 的底物，也是其抑制劑，與許多藥物存在相互作用，其中對(duì)CYP2C19 的親和力最高［9］。本研究中與伏立康唑存在相互作用的藥物主要有泮托拉唑、甲潑尼松、蘭索拉唑、地塞米松、地西泮等藥物，最常見(jiàn)的是質(zhì)子泵抑制劑。指南推薦［10］伏立康唑與以下藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)伏立康唑有效性及安全性：糖皮質(zhì)激素（1D，強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）；奧美拉唑、艾司奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑等（2B-E，弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。有研究顯示，96 例使用伏立康唑患者，75 例接受了至少一種CYP2C19 或CYP3A4 的誘導(dǎo)物或酶抑制劑，可能影響伏立康唑的代謝，最常見(jiàn)的是伏立康唑聯(lián)合使用奧美拉唑（67.70%）［6］。

本研究發(fā)現(xiàn)侵襲性真菌病感染集中在老年患者，有呼吸系統(tǒng)相關(guān)基礎(chǔ)疾病患者占大多數(shù)，病原菌以白色念珠菌為主。伏立康唑使用存在未給予負(fù)荷劑量、負(fù)荷劑量不足等，應(yīng)進(jìn)一步規(guī)范臨床使用，并減少聯(lián)合使用存在相互作用的藥物。