王 娜 張敬軍

山東第一醫(yī)科大學（山東省醫(yī)學科學院），山東泰安 271000

癲癇（epilepsy）是神經(jīng)系統(tǒng)常見病，目前全球約有7000萬患者［1］。離子通道是各種無機離子跨膜被動轉(zhuǎn)運的通路，它們?yōu)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)、興奮及抑制等提供了基礎。離子通道在癲癇的陣發(fā)性異常放電過程中發(fā)揮了重要作用［2］，而其中的電壓門控鈉離子通道（voltage-gated sodium channel，NAV）在動作電位的產(chǎn)生及傳播中起重要作用。NAV通道可在可興奮細胞電壓依賴性激活快速和選擇性的離子電導［3-4］，及在毫秒級上快速滅活以終止Na+電導［3］。NAV通道突變引起的功能障礙可引起神經(jīng)元的異常活動。本文對NAV通道基因與相關性癲癇的研究進行綜述。

1 NAV通道

NAV通道是由1個α亞基和兩個β亞基組成的蛋白質(zhì)復合體，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、外周神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）、骨骼肌和心肌［3］。NAV通道的α亞基是由大約2000個氨基酸構(gòu)成的功能性亞基，在遺傳上高度保守，有9種不同的NAVα亞型（Nav1.1～NaV1.9）［6］；NAV通道β亞基有5個，由4個基因編碼，即SCN1B～SCN4B［7］。NAV通道許多突變的基因與癲癇有關，包括α亞基的Nav1.1（SCN1A）、NaV1.2（SCN2A）、NaV1.3（SCN3A）、NaV1.6（SCN8A）和Nav1.7（SCN9A）［8］，以及β亞基的SCN1B［9］。

2 SCN1A基因

SCN1A基因編碼位于2q24.3染色體上NaV1.1通道。NaV1.1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達，研究認為NaV1.1在控制網(wǎng)絡興奮性方面通過激活抑制回路發(fā)揮重要作用［10］。SCN1A基因是遺傳癲癇綜合征中最常見的突變靶標，與癲癇有關的基因突變數(shù)量最多，被認為與癲癇關系最密切［7.11］。Nav1.1的C-端、N-端、跨膜段和胞內(nèi)段都可出現(xiàn)SCN1A基因的突變。全身性癲癇伴發(fā)熱性驚厥加GEFS+家系有SCN1A基因突變［12］，有5%～10%的GEFS+家系中可發(fā)現(xiàn)SCN1A基因的突變［12］，與GEFS+相關的SCN1A基因突變主要集中在Nav1.1的胞內(nèi)段，并且其突變類型幾乎都是錯義突變。在Drave氏綜合征（DS）患者中，約85%有SCN1A基因突變［13］。在DS患者中最常見的基因突變類型是框移突變、無義突變及錯義突變，剪接位點和缺失突變的類型少見。DS患者不能正常增加Nav1.1，導致廣泛的Nav1.1功能障礙。Nav1.1優(yōu)先在受影響的微小白蛋白陽性中間神經(jīng)元的軸突起始節(jié)段表達［14］。有研究報道，在Scn1a轉(zhuǎn)錄被激活后，培養(yǎng)的DS幼鼠小白蛋白中間神經(jīng)元放電能力恢復［15］。研究證明大多數(shù)致病變異激活了一種新機制，即在內(nèi)含子中隱藏的有毒外顯子影響神經(jīng)元中的蛋白質(zhì)剪接［16］。SCN1A基因突變都是通過影響鈉通道的功能，導致其在失活或者復活階段出現(xiàn)異常，從而出現(xiàn)癇性放電。由此可見，在癲癇發(fā)病中SCN1A基因具有重要作用。

3 SCN2A基因

SCN2A基因編碼位于2q24.3NaV1.2通道，負責動作電位的起始、傳導以及重復放電，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）［17］，特別是在新皮層和海馬興奮性神經(jīng)元［18］及抑制性神經(jīng)元的谷氨酸能神經(jīng)元［19］中表達。SCN2A突變與廣泛的癲癇綜合征的表型譜有關，包括West綜合征（WS）、良性的家族性新生兒嬰兒癲癇發(fā)作（BFNIS）、嬰兒癲癇伴遷移性局灶性癲癇發(fā)作（EIMFS）及其他嚴重的癲癇性腦?。?0-21］。鈉通道阻滯劑在SCN2A癲癇性腦病中有顯著療效，這種效應主要發(fā)生在有功能獲得突變的患者中［10.21］。有研究將一些功能喪失與癲癇病相關聯(lián)。在已知的SCN2A突變中，絕大部分類型是錯義突變，NaV1.2通道在興奮性神經(jīng)元中表達，功能增益（GOF）突變會引起神經(jīng)元過度興奮，因此考慮GOF突 變 與 癲 癇 有 關［22］。癲 癇 的 功 能 喪 失（LOF）SCN2A基因突變與遲發(fā)性癲癇有關，但作用機理尚不清楚［23］。SCN2A基因突變主要見于癲癇罕見基因突變，與難治性癲癇的發(fā)病有密切關系。

4 SCN3A基因

SCN3A基因編碼染色體2q24上NaV 1.3通道。在不同時期，NaV1.3表達部位不同，在胚胎和胎兒發(fā)育過程中，NaV1.3主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達，出生后則表達極低，在嬰兒期，逐漸被Nav1.1亞型的增加表達所取代［24-28］。K354Q是第一個發(fā)現(xiàn)的與癲癇相關的NaV1.3突變［27.29］，可改變NaV1.3的許多功能特性，導致神經(jīng)元過度反應［30］，從而不同程度地影響生物物理特性。已知的SCN3A中共包括7個明顯的傳統(tǒng)致病變異體［31-35］，其中有4個位于蛋白質(zhì)模型的細胞質(zhì)部分，3個位于跨膜部分。這些突變可能會改變NaV1.3通道在胚胎發(fā)育過程中的功能以及神經(jīng)元的組織、遷移和增殖［35］。SCN3A被認為與神經(jīng)發(fā)育障礙和癲癇相關。SCN3A致病變異有許多表型，輕者具有多小腦回的嚴重發(fā)育遲緩，重者可致輕度智力殘疾。在2名新發(fā)現(xiàn)具有癲癇和智力殘疾的SCN3A致病變異患者中，其中1人表現(xiàn)出彌漫性多小腦回（PMG）［5］。癲癇腦病和多小腦回是與這些致病變異相關的主要特征，多小腦回是SCN3A突變體的獨有特征［36］，在其他通道病中尚未見報道。

5 SCN8A基因

SCN8A基因編碼位于抑制性神經(jīng)元和興奮性神經(jīng)元中的NaV1.6通道。NaV1.6分布在大腦皮層、小腦、海馬體和浦肯野細胞等部位［37］，負責動作電位的起始和傳導，以及小腦浦肯野細胞的再生和持續(xù)電流［38］。敲除SCN8A基因的小鼠表現(xiàn)出震顫、共濟失調(diào)、肌張力障礙和癱瘓的運動障礙，快動眼睡眠慢性損傷的睡眠模式紊亂以及空間記憶加強［39］。NaV1.6的變異程度很廣［40］，SCN8A突變可因方法和靶點不同導致通道的功能增益和功能喪失。Veeramah等人［41］報道了首例與癲癇相關的SCN8A致病變異病例，指出Nav1．6的活性增高會導致神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加。Nav1.6在軸突起始節(jié)（AIS）中過度表達會導致自發(fā)和重復放電的增加［42］，并影響動作電位閾值。Nav1.6在丘腦網(wǎng)絡突觸抑制中發(fā)揮作用［43］，支持成熟蛋白錯義引起的功能喪失結(jié)果。但其在抑制性中間神經(jīng)元中的功能尚不清楚，SCN8A突變的不同屬性導致不同神經(jīng)系統(tǒng)回路中的不同網(wǎng)絡效應。臨床顯示，大多數(shù)與SCN8A突變相關的癲癇患者在應用了鈉通道阻滯劑后反應良好。這些證據(jù)說明，SCN8A與癲癇抑制密切相關。

6 SCN9A基因

SCN9A基因編碼染色體2q24上的Nav1.7通道［44］。Nav1.7在PNS和CNS中表達。Nav1.7分布在神經(jīng)元、交感神經(jīng)、雪旺氏細胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞［45］，負責外周神經(jīng)元動作電位的起始、傳導，維持細胞膜的興奮性。Nav1.7通道的突變通常與疼痛障礙有關［46］，這可能與Nav1.7通道導致痛覺神經(jīng)纖維上疼痛傳入有關；Nav1.7的突變可以導致小纖維神經(jīng)病變（SFN）、先天性疼痛敏感性（CIP）和陣發(fā)性極度疼痛障礙（PEPD）等多種疼痛相關疾?。?7］。一些Nav1.7突變可作為修飾基因通過多因素的方式，導致Dravet綜合征的遺傳易感性［48-49］。研究表明癲癇和Nav1.7通道之間有相關性。

7 SCN1B基因

SCN1B編碼剪接變體β1B亞基和β1亞基。SCN1B基因是首批發(fā)現(xiàn)的癲癇突變之一，最初發(fā)現(xiàn)在全身性癲癇伴發(fā)熱性驚厥加GEFS+患者中有SCN1B p.C121W突變［50］，后來發(fā)現(xiàn)SCN1B的突變與DS有關［51-52］。在SCN1B中發(fā)現(xiàn)的第一個DS突變是純合子隱性突變p.R125C。這種突變具有異常的轉(zhuǎn)運，且在體外不能到達細胞表面，導致功能基因的失活［51］。后來發(fā)現(xiàn)了另外一個SCN1B DS純合子隱性突變p.I106F［53］。SCN1B基因缺失的小鼠有頻繁的自發(fā)性癲癇發(fā)作和異常的神經(jīng)元興奮性和發(fā)育［52］。DS患者還患有各種共病，包括共濟失調(diào)、行為和發(fā)育延遲，以及癲癇或癲癇猝死的高風險［54］。SCN1B雜合突變也與多種其他癲癇有關，這些突變包括p.R85C、p.R85H、一個幀內(nèi)缺失突變［55-57］。此外，還發(fā)現(xiàn)了一種受發(fā)育調(diào)節(jié)的剪接變異體β1B的突變，即p.G257R，該突變與多個家系中的特發(fā)性癲癇有關，在體外這種突變在膜轉(zhuǎn)運方面也有缺陷［58］。除β1B特異性突變外，所有癲癇相關突變均編碼Ig環(huán)區(qū)氨基酸，提示細胞黏附在癲癇發(fā)病機制中具有臨床意義。由此可見，在癲癇發(fā)病中SCN1B基因具有重要作用。

8 展望

隨著NAV通道及生物信息學等研究的不斷深入，NAV通道在癲癇發(fā)生發(fā)展中的作用越來越受到重視。應用生物信息學技術(shù)，通過識別癲癇患者的單基因突變，有助于確定癲癇患者的診治，進一步研究癲癇相關離子通道，研究精準藥物靶點，明確針對離子通道相關靶點治療是否有效，提高癲癇精準治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突