羅曉揚(yáng)，劉蔚

北京醫(yī)院國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院

老年醫(yī)學(xué)研究院心內(nèi)科，北京1007301

高血壓是最常見(jiàn)的慢性非傳染性疾病之一，是腦卒中、冠心病、心力衰竭、慢性腎病等多種疾病的危險(xiǎn)因素。流行病學(xué)調(diào)查顯示，截止到2012年，我國(guó)年齡≥18歲的成人高血壓發(fā)病率升高至25.2%［1］。隨著社會(huì)老齡人口的增多，高血壓發(fā)病率逐年升高，但高血壓控制率仍然很低。高血壓病的發(fā)生發(fā)展與交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進(jìn)、腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活、腎臟排泄功能障礙、血管內(nèi)皮損害、胰島素抵抗及家族遺傳等多種因素相關(guān)。目前，高血壓的治療仍以藥物治療為主，已上市的抗高血壓藥物主要包括利尿劑、鈣離子通道阻滯劑（CCB）、β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（ARB）等。盡管目前可選擇的降壓藥物眾多，但仍有10%～20% 的患者屬于難治性高血壓。因此，國(guó)內(nèi)外制藥公司在開(kāi)發(fā)傳統(tǒng)抗高血壓藥物的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步積極尋找新作用機(jī)制和新作用靶點(diǎn)的降壓藥，以研發(fā)更有效的抗高血壓新藥。本研究對(duì)抗高血壓新藥作一綜述，為高血壓的藥物治療提供參考。

1 雙通道阻斷型CCB

CCB 是臨床常用的抗高血壓藥物之一，以二氫吡啶類(lèi)（DHP CCBs）為主，選擇性作用于電壓依賴(lài)性L-型Ca2＋通道，常用藥物包括硝苯地平、氨氯地平等。但CCB 可引起外周水腫、面部潮紅、心動(dòng)過(guò)速等不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)容易導(dǎo)致患者依從性差，無(wú)法有效控制血壓［2-3］。目前，已有研究證實(shí)新型DHP CCBs 如efonidipine、benidipine 和nilvadipine 能夠部分阻滯L-型和T-型鈣離子通道。隨機(jī)化臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與單作用于L-型Ca2＋通道藥物相比，efonidipine 和benidipine 對(duì)L-型鈣通道的阻滯作用相似，而外周水腫和反射性心動(dòng)過(guò)速發(fā)生的概率更低［4-5］。因此，相比于L-型鈣通道阻滯劑，雙重阻滯L-和T-型鈣通道對(duì)高血壓的治療效果可能會(huì)更好，能夠更好地保護(hù)心血管和腎臟，減少外周水腫等不良反應(yīng)的發(fā)生［6］。

宣珠制藥有限公司研制的Tylerdipine hydro?chloride（KBP-5660）是用于治療高血壓的新型CCB［7］。體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，Tylerdipine 能夠雙重阻滯L-型和T-型鈣離子通道，該化合物在自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）和腎血管性高血壓犬中均顯示出比貝尼地平和萊卡地平更好的降壓作用，與氨氯地平降壓作用相似。除此之外，Tylerdipine 還具有器官保護(hù)作用，且患者外周水腫發(fā)生率較低。目前，該公司完成了Ⅰ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明在單次劑量遞增研究中，42例一次性接受5、10、15、20、25、30 mg Tyler?dipine 治療的受試者平均最大血漿濃度從0.999 3 ng/mL 增加到10.11 ng/mL，72 h血漿濃度曲線下的平均面積從4.332（h·ng）/mL 增加到73.95（h·ng）/mL；在多次上升劑量的相關(guān)研究中，24 例每天接受1 次10 或20 mg Tylerdipine 的受試者血藥濃度在1周后均達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，提示Tylerdipine hydrochloride安全性高且患者耐受性良好。以上研究有助于提高臨床醫(yī)生對(duì)Tylerdipine hydrochloride 藥代動(dòng)力學(xué)特性的理解，并為進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)提供科學(xué)依據(jù)。

2 直接腎素抑制劑

RAAS 在高血壓的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，腎球囊細(xì)胞分泌的腎素可將肝臟合成的血管緊張素原轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅰ（Ang Ⅰ），后者在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）的活化作用下轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）。Ang Ⅱ主要作用于血管緊張素受體亞型1（AT1），具有促進(jìn)血管收縮、水鈉潴留、增強(qiáng)交感系統(tǒng)的活性、導(dǎo)致血壓上升的作用［8］。直接腎素抑制劑能夠直接抑制腎素的產(chǎn)生，降低體內(nèi)Ang Ⅱ濃度，拮抗Ang Ⅱ的升壓作用。

阿利吉倫是目前惟一上市的直接腎素抑制劑，其單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)用治療高血壓均安全有效。但是，阿利吉倫的口服生物利用度相對(duì)較低，合成途徑較長(zhǎng)，在臨床實(shí)踐中患者可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。中央研究院、上海醫(yī)藥控股有限公司（中國(guó)）和三菱田邊制藥公司（日本）聯(lián)合研發(fā)得到新一代的直接腎素抑制劑SPH3127，其口服利用度得到改善（大鼠和猴子分別約為24.5%、11.3%），特異性高且不良反應(yīng)相對(duì)較?。?］。臨床前藥理毒理研究表明，該藥物在藥效、生物利用度和安全性等方面均明顯優(yōu)于同類(lèi)產(chǎn)品，Ⅰ期臨床試驗(yàn)證明了SPH3127 在健康受試者中的安全性良好；在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，SPH3127 對(duì)輕、中度原發(fā)性高血壓患者均具有良好的有效性和安全性（數(shù)據(jù)未公布），支持SPH3127 片進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

3 ETA/ETB雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素（ET）是由21 個(gè)氨基酸組成的血管收縮肽，有三種類(lèi)型，即ET-1、ET-2、ET-3，作用于血管平滑肌受體ETA 和ETB，這兩種受體具有非常明顯的相互拮抗效應(yīng)。ET-1 作用于ETA 既能引起人和哺乳動(dòng)物體內(nèi)強(qiáng)烈的血管收縮，也能激活RAAS，刺激兒茶酚胺釋放。ETA 激活后會(huì)誘導(dǎo)血管收縮，而ETB 激活后能夠激發(fā)內(nèi)皮舒張因子釋放，產(chǎn)生血管舒張效應(yīng)，抵消ETA的縮血管作用。

目前關(guān)于治療高血壓的ET 受體拮抗劑（ERAs）相關(guān)研究顯示，ERAs 可以分為兩種類(lèi)型，即選擇性ERAs 如安立生坦和非選擇性ERAs 如波生坦［10］。雖然波生坦能夠有效降低血壓，但是其肝毒性阻礙了該藥物的進(jìn)一步應(yīng)用，而選擇性ERAs 安利生坦可能與液體潴留性腎功能衰竭和心力衰竭的發(fā)生有關(guān)［11］。Aprocitentan 是Quantum Genomics SA 公司研發(fā)的新型口服ETA/ETB 受體拮抗劑，半衰期長(zhǎng)達(dá)44 h，既不會(huì)干擾膽鹽分泌，也不具有肝毒性［12］。該公司公布的Ⅱ期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行的研究，490 例高血壓患者接受Aprocitentan 5、10、25、50 mg 治療，對(duì)照組接受安慰劑或lisinopril 20 mg 治療，服藥頻率均為1次/天，共持續(xù)8周；結(jié)果表明，與基線血壓相比，接受Apricotentan 10、25、50 mg 口服治療的高血壓患者收縮壓平均下降了7.05、9.90、7.58 mmHg，舒 張 壓 平 均 下 降 了4.93、6.99、4.95 mmHg；接受lisinopril 20 mg治療的高血壓患者收縮壓平均下降了4.84 mmHg，舒張壓平均下降了3.81 mmHg；接受Aprocitentan 10、25、50 mg 治療的高血壓患者24 h收縮壓（經(jīng)過(guò)安慰劑校正）分別平均下降了3.99、4.83、3.67 mmHg，24 h舒張壓（經(jīng)過(guò)安慰劑校正）分別平均下降了4.04、5.89、4.45 mmHg；Aprocitentan 組不良反應(yīng)發(fā)生率（22.0%～40.2%）和安慰劑組（36.6%）相似，隨著Aprocitentan 劑量的增加，患者血紅蛋白、血細(xì)胞比容、白蛋白、尿酸進(jìn)行性降低［13］。從降壓效果及不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)來(lái)看，10～25 mg Aprocitentan 對(duì)高血壓患者的治療作用值得進(jìn)一步深入研究。Aprocitentan 通過(guò)影響ET 及其受體發(fā)揮降壓作用，為難治性高血壓患者的降壓治療提供了新思路，目前該藥物正在進(jìn)行名為PRECI?SION的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

4 ETA/血管緊張素受體亞型1（AT1）抑制劑

ET-1 是人體內(nèi)重要的升壓物質(zhì)，可通過(guò)作用于ETA，引起人和哺乳動(dòng)物體內(nèi)強(qiáng)烈的血管收縮，與高血壓、心肌肥大及纖維化、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生相關(guān)［14-15］。Ang Ⅱ是RAAS 家族的一員，作用于AT1 受體，具有收縮血管、增加血容量、升高血壓等作用。美國(guó)制藥公司Retrophin 及合作伙伴L(zhǎng)igand Pharma?ceuticals開(kāi)發(fā)的ETA/AT1抑制劑能夠?qū)箖?nèi)皮素和Ang Ⅱ的縮血管作用，一定程度上起到降低血壓的作用［16］。目前該藥已完成了名為DUET 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，招募了美國(guó)、歐洲等44個(gè)地區(qū)109例經(jīng)活檢證實(shí)為局灶性腎小球硬化的患者（或FSGS相關(guān)的致病性基因突變），將其分為6 組，其中3 組分別接受200、400、800 mg 的Sparsentan 治療，3 組接受300 mg的Irbesartan 治療；結(jié)果表明，與連續(xù)服用8 周Irbe?sartan 的患者相比，連續(xù)服用8 周Sparsentan 的患者收縮壓平均降低了7.2 mmHg，舒張壓平均降低了5.6 mmHg，該實(shí)驗(yàn)證實(shí)Sparsentan 比Irbesartan 的降壓作用更強(qiáng)；但Sparsentan 治療組低血壓、頭暈、水腫和消化道反應(yīng)如嘔吐、腹瀉、惡心等發(fā)生率較高，而Irbesartan 治療組疲乏、肌肉痙攣、鼻充血、上呼吸道感染、高鉀血癥等發(fā)生率較高。Sparsentan能夠有效減少蛋白尿并降低血壓，為高血壓合并腎病患者的治療提供了新思路。 目前，該公司正在對(duì)Sparsentan進(jìn)行一項(xiàng)名為DUPLEX的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

5 新型氨基肽酶A（APA）抑制劑

APA 和氨基肽酶N（APN）是兩種膜結(jié)合的鋅金屬蛋白酶，分別參與腦Ang Ⅱ和Ang Ⅲ的代謝，APA從Ang Ⅱ切割N 末端天冬氨酸形成Ang Ⅲ，而APN從Ang Ⅲ切割N 末端精氨酸形成血管緊張素Ⅳ（Ang Ⅳ）［16-17］。Ang Ⅱ和Ang Ⅲ與腦Ang Ⅱ受體的親和力相似，均可通過(guò)激活交感神經(jīng)活性、在孤束核水平抑制壓力反射，以及增加血液中精氨酸加壓素濃度而引起血壓升高。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，腦室注射選擇性APA 抑制劑EC33 能夠引起血壓下降，提示EC33 可阻滯Ang Ⅲ的壓力反射，相較于腦中AngⅡ，Ang Ⅲ的升壓作用更強(qiáng)［16］。

新型氨基肽酶A 抑制劑Firibastat 是美國(guó)Quan?tum Genomics 制藥公司開(kāi)發(fā)的一種首創(chuàng)降壓藥，該藥物通過(guò)在大腦中遞送EC33產(chǎn)物，特異地抑制氨基肽酶A，從而減少Ang Ⅲ的產(chǎn)生，起到降低血壓作用［17-18］。目前，該公司公布了Firibastat 的Ⅱb期臨床試驗(yàn)NEW-HOPE（NCT03198793）的相關(guān)數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、劑量滴定研究，共招募256 例超重或肥胖的高血壓患者（包括54%的黑人和西班牙裔患者），經(jīng)過(guò)2 周的洗脫期后，接受Firi?bastat 治療8 周［口服250 mg、2 次/d、持續(xù)2 周，如果自動(dòng)化診室血壓（AOBP）> 140/90 mmHg，則接受500 mg、2 次/d；在治療1 個(gè)月后，如果AOBP≥160/110 mmHg，則加入氫氯噻嗪25 mg、1 次/d］；結(jié)果表明患者AOBP 收縮壓相對(duì)基線降低了9.5 mmHg，AOBP 舒張壓降低了4.2 mmHg；Firibastat 耐受性良好，常見(jiàn)的不良反應(yīng)是皮膚反應(yīng)和頭痛，發(fā)生率分別為4%、3%，未發(fā)生血管水腫，對(duì)患者血鉀、血鈉、血糖和腎功能影響較小。NEW-HOPE 研究提示，F(xiàn)iri?bastat可作為一種安全、有效的降壓藥用于難治性高血壓的治療。

6 鈉鉀離子通道轉(zhuǎn)換酶抑制劑

在腎小管的基底外側(cè)，Na+-K+泵是腎臟鈉重吸收的驅(qū)動(dòng)器，改變Na+-K+泵功能能夠改變?nèi)硌萘?，進(jìn)而引發(fā)高血壓。因此，腎小管Na+-K+泵是潛在的治療高血壓的新靶點(diǎn)。研究表明，在人類(lèi)和大鼠中存在兩種影響腎臟Na+-K+泵功能的因子，即鹽調(diào)節(jié)激素內(nèi)源性哇巴因和突變的細(xì)胞骨架蛋白α-內(nèi)收蛋白［19］。以上兩種因子通過(guò)異常激活Na+-K+離子泵，促進(jìn)水鈉潴留，引發(fā)高血壓。因此，針對(duì)這兩種作用靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的藥物能夠抵抗哇巴因和突變型α-內(nèi)收蛋白對(duì)Na+-K+泵功能的影響。

Rostafuroxin 是一種安全有效的洋地黃毒苷衍生物，具有抑制由突變型α - 內(nèi)收蛋白（rs4961，Trp460）或哇巴因激活的Na+-K+ATP ase-Src-EGFRERK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，以及使腎臟鈉轉(zhuǎn)運(yùn)正常化的能力［20］。Rostafuroxin作用于Src-SH2域，能夠選擇性抑制Src活化，通過(guò)抑制相關(guān)信號(hào)通路來(lái)抑制腎小管對(duì)Na+的重吸收，從而發(fā)揮降低血壓作用。Sigma-Tau公司進(jìn)行了一項(xiàng)名為OASIS-HT 的Ⅱb 期臨床試驗(yàn)，共招募410 例未經(jīng)治療的高血壓患者接受Rostafu?roxin 治療5 周；雖然最終結(jié)果顯示與安慰劑相比，Rostafuroxin 在任何劑量下降低血壓的作用并不顯著，但是OASIS-HT 試驗(yàn)的重要目標(biāo)是研究Rostafu?roxin 的降壓活性對(duì)內(nèi)源性哇巴因和突變的細(xì)胞骨架蛋白α-內(nèi)收蛋白的依賴(lài)性，這表示Rostafuroxin 可能對(duì)具有特定遺傳特征的高血壓患者有效［21］。PEARL-HT 臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，Ros?tafuroxin 對(duì)中國(guó)受試者收縮壓的影響不明顯；這提示Rostafuroxin 可能用于指導(dǎo)白種人原發(fā)性高血壓的藥物治療，針對(duì)中國(guó)原發(fā)性高血壓患者的靶向治療藥物仍需要更進(jìn)一步的研究［20］。

7 利鈉肽受體激動(dòng)劑

人體內(nèi)有三種利鈉肽（NPs），即心鈉肽（ANP）、腦鈉肽（BNP）和C-型利鈉肽（CNP），NPs與三種細(xì)胞表面利鈉肽受體（NPR-A、NPR-B、NPR-C）相互作用來(lái)介導(dǎo)其生物學(xué)作用。NPR-A和NPR-B是NPs的主要功能受體，在多種細(xì)胞和組織中通過(guò)激活膜相關(guān)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶、產(chǎn)生第二信使環(huán)鳥(niǎo)苷酸（cGMP），參與體內(nèi)多種生理過(guò)程的調(diào)控，包括血壓、心肌生長(zhǎng)、神經(jīng)發(fā)育、骨骼發(fā)育等。而NPR-C 是NPs 的清除受體，與cGMP 關(guān)系不大。ANP 和BNP 是NPR-A 受體的有效激動(dòng)劑，CNP 選擇性結(jié)合NPR-B 而發(fā)揮作用，人體內(nèi)NPs 被中性?xún)?nèi)肽酶（NEP）迅速降解，并通過(guò)清除受體NPR-C內(nèi)化清除［22-23］。NPs具有利尿、排鈉、血管舒張的生物學(xué)特性，對(duì)血壓穩(wěn)態(tài)具有直接調(diào)控作用。

美國(guó)Palatin Technologies 制藥公司研發(fā)的PL-3994 是一種新型選擇性利鈉肽受體激動(dòng)劑，臨床試驗(yàn)證明其對(duì)重組人、狗或大鼠NPR-A、人類(lèi)NPR-C 均具有高親和力，而對(duì)人類(lèi)NPR-B 沒(méi)有作用［24］。PL-3994 與天然NP 配體ANP 和BNP 不同，其對(duì)清除受體NPR-C 的親和力低于NPR-A。Ⅱa 期臨床試驗(yàn)將21 例原發(fā)性高血壓患者分成3 組，分別給予安慰劑、0.1 mg/kg PL-3994、0.3 mg/kg PL-3994治療；結(jié)果顯示，接受安慰劑或0.1 mg/kg PL-3994治療的患者血壓、脈搏、血漿cGMP 水平均無(wú)明顯變化，接受0.3 mg/kg PL-3994 治療的患者血漿cGMP水平升高，平均收縮壓降低12%，且未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)；這提示高血壓患者對(duì)PL-3994 的耐受性良好，同時(shí)患者均服用ACEI 類(lèi)降壓藥，PL-3994 和ACEI類(lèi)藥物的相互作用也值得進(jìn)一步探究。

8 多巴胺β-羥化酶（DβH）抑制劑

原發(fā)性高血壓的發(fā)生與交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活、導(dǎo)致去甲腎上腺素過(guò)度升高密切相關(guān)，使用腎上腺素受體阻滯劑對(duì)原發(fā)性高血壓有一定的治療作用［25］。DβH 是催化人和動(dòng)物腎上腺素合成的最后一步，因此抑制DβH 能在一定程度上減少腎上腺素的產(chǎn)生，從而降低血壓。DβH 抑制劑可通過(guò)緩慢抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮舒張腎臟血管并誘導(dǎo)利尿的作用，在降低血壓的同時(shí)也在一定程度上改善了腎功能。

Etamicastat 也稱(chēng)為BIA 5-453，是新一代DβH 抑制劑，在高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管疾病治療中具有一定的作用。Etamicastat 是一種可逆的DβH 抑制劑，進(jìn)入大腦的途徑有限，主要通過(guò)降低去甲腎上腺素水平而在外周發(fā)揮作用。

ALMEIDA 等［26］進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱa 期臨床試驗(yàn)，篩選了23例18～65歲的輕度至中度男性高血壓患者；受試者每天接受一次50、100、200 mg 的Etamicastat或安慰劑治療，持續(xù)10 d 后通過(guò)24 h 動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ABPM）評(píng)估Etamicastat 的抗高血壓作用；結(jié)果顯示，50、100、200 mg的Etamicastat治療后患者夜間平均收縮壓分別下降了11.66、14.92、13.62 mmHg，均未發(fā)生嚴(yán)重的不良事件；這提示Etamicastat 的耐受性良好，最佳抗高血壓劑量為100 mg。Etamicastat是一種潛在的降壓藥物，其降壓作用需要在更廣泛的人群中進(jìn)行進(jìn)一步研究［27］。

9 膜金屬內(nèi)肽酶抑制劑

LHW-090 是美國(guó)諾華制藥公司研發(fā)的膜金屬內(nèi)肽酶抑制劑，目前該藥物的作用機(jī)制尚未完全明確。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，64例受試者按照1∶1∶2 的比例隨機(jī)分為三組，分別接受100、200 mg LHW090 及安慰劑治療28 d，結(jié)果顯示其收縮壓平均下降9.41、16.84、0.79 mmHg，且與安慰劑相比，接受100、200 mg LHW090 治療的患者均未發(fā)生明顯的不良事件［28］。

10 可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）刺激劑

sGC 是一氧化氮—可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶—環(huán)鳥(niǎo)苷酸（NO-sGC-cGMP）信號(hào)通路的關(guān)鍵傳導(dǎo)酶，NO與sGC 結(jié)合后激活sGC，被激活的sGC 能夠催化GTP 轉(zhuǎn)化為cGMP；而cGMP 作為第二信使可調(diào)節(jié)下游多種效應(yīng)分子，引起血管舒張，參與調(diào)控心血管系統(tǒng)的多項(xiàng)生理作用，與心力衰竭、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管疾病等多種心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)［29］。小信號(hào)分子NO 具有存在時(shí)間短、與受體作用易形成耐受性、可能產(chǎn)生過(guò)氧亞硝酸鹽等缺點(diǎn)，sGC 激動(dòng)劑可不依賴(lài)NO 而直接作用于sGC，同時(shí)還可與NO 產(chǎn)生協(xié)同作用，提高心肌細(xì)胞對(duì)內(nèi)源性因子的活性。

Riociguat 和Vericiguat 是sGC 刺激劑的代表藥物，已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)Riociguat 對(duì)高腎素型高血壓組和低腎素型高血壓組大鼠均具有降壓和保護(hù)心腎等靶器官的作用［30］。一項(xiàng)Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)評(píng)估了Rio?ciguat 對(duì)健康受試者的安全性和有效性，結(jié)果表明接受1、5 mg Riociguat 的健康受試者舒張壓和平均動(dòng)脈壓均明顯下降，但收縮壓下降并不明顯［31］。目前，在所有的sGC 刺激劑中，Vericiguat 治療心衰的研究較為廣泛。德國(guó)拜爾公司和美國(guó)默沙東公司公布的VICTORIA 研究證實(shí)，Vericiguat 能降低射血分?jǐn)?shù)降低型高危心衰患者的住院率和不良心血管事件導(dǎo)致的病死率，這對(duì)心衰合并高血壓患者的治療提供了新思路［32］。雖然Vericiguat 的降壓作用能夠從各項(xiàng)臨床試驗(yàn)中推測(cè)出來(lái)，但目前尚無(wú)Vericiguat能夠降低高血壓患者血壓的獨(dú)立臨床試驗(yàn)。

綜上所述，高血壓的發(fā)生機(jī)制是抗高血壓新藥研發(fā)的理論基礎(chǔ)，目前新藥的研發(fā)多集中在新作用機(jī)制或新靶點(diǎn)方面，雙通道阻斷型CCB、直接腎素抑制劑、ETA/ETB 雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑、AT1 抑制劑、APA 抑制劑、鈉鉀離子通道轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利鈉肽受體激動(dòng)劑、DβH 抑制劑、膜金屬內(nèi)肽酶抑制劑、sGC刺激劑等均是未來(lái)抗高血壓新藥的發(fā)展方向。