朱佳琪，陳麗萍

（1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)2018級(jí)碩士研究生，遼寧 沈陽(yáng)110034；2.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科）

哮喘在2015年被全球疾病負(fù)擔(dān)研究確定為全球最流行的慢性呼吸道疾病，影響著3.58億人的身心 健 康［1］。2018年 美 國(guó) 哮 喘 總 患 病 率 為7.7%［2］。2019年研究顯示中國(guó)哮喘總患病率為4.2%，相當(dāng)于4 570萬(wàn)中國(guó)成年人［3］。這無(wú)疑給患者家庭及整個(gè)社會(huì)帶了巨大的風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)。過(guò)敏性哮喘是哮喘最常見(jiàn)的表型，其患者血清免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）水平通常高于非過(guò)敏性哮喘患者。國(guó)內(nèi)外指南推薦的哮喘治療藥物包括控制藥物和緩解藥物，控制藥物包括吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）、全身性激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、長(zhǎng)效β2－受體激動(dòng)劑（long－acting beta 2－agonists，LABA）、緩釋茶堿、色甘酸鈉、抗IgE單克隆抗體等，緩解藥物包括短效β2－受體激動(dòng)劑（short－acting beta 2－agonists，SABA）、全身性激素、吸入性抗膽堿能藥、短效茶堿等［4－5］。其中抗IgE單克隆抗體是哮喘領(lǐng)域的第一類(lèi)靶向治療藥，已在全球上市十余年，用于治療不能控制的中重度過(guò)敏性哮喘。目前國(guó)內(nèi)外上市且應(yīng)用于臨床的抗IgE單克隆抗體為奧馬珠單抗（omalizumab，OMA）。本文旨在論述近年來(lái)抗IgE單克隆抗體在臨床上的應(yīng)用進(jìn)展并對(duì)其療效及安全性做一綜述。

1 IgE與哮喘

20世紀(jì)六七十年代，IgE在過(guò)敏性疾病中的作用就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，之后學(xué)者們開(kāi)始研究IgE與哮喘的相關(guān)性。IgE介導(dǎo)的樹(shù)突狀細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用能夠驅(qū)動(dòng)2型輔助性T細(xì)胞或2型炎癥反應(yīng)［6］，這一炎癥反應(yīng)在患者暴露于某些能夠激活樹(shù)突狀細(xì)胞和氣道上皮的過(guò)敏原后觸發(fā)［7］。IgE在哮喘中發(fā)揮作用需要經(jīng)過(guò)致敏和再暴露兩個(gè)階段，在致敏階段患者首次接觸過(guò)敏原后不產(chǎn)生臨床癥狀，但過(guò)敏原通過(guò)樹(shù)突狀細(xì)胞遞呈發(fā)生一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在體內(nèi)產(chǎn)生大量的特異性IgE抗體及炎癥因子（白介素4、5、9、13）；當(dāng)患者再次接觸該過(guò)敏原時(shí)，產(chǎn)生IgE抗體與相應(yīng)過(guò)敏原結(jié)合，釋放各種不同的組織因子（如組胺、白三烯、血小板活化因子等），發(fā)生Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)［8－11］。特異性IgE和總IgE是多種表型哮喘的生物標(biāo)志物，特異性IgE還可識(shí)別可疑過(guò)敏原的致敏作用。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)血清IgE濃度與肺功能呈顯著負(fù)相關(guān)［12］。由此可見(jiàn)，IgE在哮喘，尤其是過(guò)敏性哮喘的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，針對(duì)IgE治療哮喘的靶向藥物抗IgE單克隆抗體的研究值得關(guān)注。

2 抗IgE單克隆抗體與哮喘的治療進(jìn)展

2.1 抗IgE單克隆抗體的作用機(jī)制 效應(yīng)細(xì)胞表面表達(dá)兩種IgE受體：一種是高親和力受體（Fc?RI），主要存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面；另一 種是 低 親 和 力受 體（Fc?RⅡ，又 稱(chēng)CD23），表達(dá)于多種類(lèi)型細(xì)胞，包括B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血小板等，IgE主要通過(guò)與其高親和力受體結(jié)合而發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，研究人員通過(guò)細(xì)胞融合技術(shù)制備了針對(duì)IgE受體結(jié)合部分的單克隆抗體［13］?？笽gE單克隆抗體一方面可以阻斷血清游離IgE，限制其與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的Fc?RI結(jié)合；另一方面還可以減少其表面Fc?RI表達(dá)［14］。Serrano等［15］通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，抗IgE單克隆抗體可以將預(yù)先結(jié)合的IgE／Fc?RI解離。Maggi等［16］發(fā)現(xiàn)，抗IgE單克隆抗體通過(guò)使嗜堿性粒細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞表面CD154表達(dá)減少而減少I(mǎi)gE生成；同時(shí)通過(guò)減少漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞表達(dá)抑制2型炎癥，降低病情惡化風(fēng)險(xiǎn)?？笽gE單克隆抗體還能夠直接抑制IgE依賴(lài)的磷酸化來(lái)抑制肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的激活，從而使預(yù)先存在的和新合成的介質(zhì)減少［15，17－18］。

2.2 抗IgE單克隆抗體的療效

2.2.1 控制哮喘癥狀

2.2.1.1 減少急性發(fā)作 抗IgE單克隆抗體能減少哮喘急性發(fā)作，患者在用藥后一段時(shí)間內(nèi)因急性發(fā)作而導(dǎo)致的急診就診率、住院率較治療前明顯下降［19－26］，哮喘年惡化率同樣降低［20－21，27］。英國(guó)一項(xiàng)45例重癥過(guò)敏性哮喘患者應(yīng)用OMA治療的研究顯示，每年與哮喘相關(guān)的急性入院總?cè)藬?shù)在治療后減少了80.7%，同時(shí)每例患者的年住院率從4.8%下降到0.89%［21］。土耳其一項(xiàng)大樣本觀察研究發(fā)現(xiàn)OMA治療1年后哮喘加重率降低71.3%，3年降低64.3%，5年降低54.8%［24］。在復(fù)旦大學(xué)的一項(xiàng)研究中，10例重癥過(guò)敏性哮喘患者經(jīng)OMA治療后，急性發(fā)作次數(shù)從（1.2±0.1）次／3個(gè)月減少至（0.5±0.1）次／3個(gè)月，其中5例治療以來(lái)無(wú)急性發(fā)作［28］?？梢园l(fā)現(xiàn)經(jīng)OMA治療后患者的急性發(fā)作次數(shù)以及由此造成的就診率均發(fā)生不同程度的下降。

2.2.1.2 改善肺功能 抗IgE單克隆抗體治療過(guò)敏性哮喘能明顯改善患者肺功能。多項(xiàng)研究結(jié)果表明患者在使用抗IgE單克隆抗體治療后，1 s用力呼氣容積（FEV1）、FEV1%預(yù)計(jì)值較治療前明顯增 加［19，21，23，28－32］。Niven等［23］研 究 發(fā) 現(xiàn)，使 用OMA治療的患者FEV1%預(yù)計(jì)值在用藥前為66.8%，在用藥的第16周、第8個(gè)月和第12個(gè)月時(shí)分別為71.4%、74.6%和71.3%，療效明顯。Paganin等［31］對(duì)207例接受OMA治療的哮喘患者肺功能分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)OMA治療有反應(yīng)的患者FEV1%預(yù)計(jì)值、用力肺活量（FVC）在6個(gè)月時(shí)改善，在12和24個(gè)月時(shí)保持穩(wěn)定；FEV1／FVC＜0.7的患者在治療第6、12、18和24個(gè)月時(shí)的比例均下降；殘氣量／肺總量（RV／TLC）在6個(gè)月時(shí)下降，在24個(gè)月時(shí)保持不變。吉林大學(xué)的研究同樣發(fā)現(xiàn)重度過(guò)敏性哮喘患者在使用OMA治療后，肺功能（FVC、FEV1、FEV1／FVC%）較治療前明顯改善［32］。還有研究發(fā)現(xiàn)OMA可以使嚴(yán)重過(guò)敏性哮喘患者的氣道阻塞發(fā)生持續(xù)逆轉(zhuǎn)［33］。在重度哮喘的肥胖患者中，其改善肺功能的作用依舊顯著［34］。

2.2.1.3 緩解臨床癥狀 Pilon等［29］觀察發(fā)現(xiàn)，經(jīng)OMA治療后，患者臨床癥狀明顯改善，咳嗽、呼吸短促、喘息的發(fā)生率均有降低，但胸悶癥狀改善不明顯。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)OMA治療過(guò)敏性哮喘合并季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的研究結(jié)果顯示，治療后患者呼吸困難癥改善率為50.0%，夜間憋醒改善率68.8%，能有效緩解臨床癥狀［35］。

2.2.1.4 減少氣道炎癥 呼出氣一氧化氮（FeNO）由氣道細(xì)胞產(chǎn)生，是氣道炎癥的生物標(biāo)志物之一。目前已有研究發(fā)現(xiàn)抗IgE單克隆抗體治療過(guò)敏性哮喘可以降低患者的FeNO值［21］。國(guó)內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)過(guò)敏性哮喘患者在使用OMA后FeNO值從（56.0±12.6）L降低至（29.0±4.6）L［28］。此外，有研究還發(fā)現(xiàn)治療前基線FeNO值較高的患者可能對(duì)療效有更好的反應(yīng)［36］。

2.2.2 減少合并用藥 根據(jù)國(guó)內(nèi)外最新指南，目前臨床上治療哮喘的常用藥物包括吸入和口服性糖皮質(zhì)激素（oral corticosteroids，OCS）、β2－受體激動(dòng)劑、茶堿類(lèi)、抗膽堿能藥、白三烯調(diào)節(jié)劑等［4－5］，患者病情嚴(yán)重時(shí)往往需要多種藥物合并使用，增加疾病負(fù)擔(dān)。研究發(fā)現(xiàn)抗IgE單克隆抗體可以有 效 減 少 合 并 用 藥 和 藥 物 劑 量［19－23，28，36－38］。Niven等［23］的研究顯示，OMA治療后患者OCS的平均日劑量顯著減少，從10.37 mg／d降至8.76 mg／d。另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，OMA治療后患者OCS（潑尼松龍）每日平均維持劑量從25.8mg降至6.0mg［21］。美國(guó)一項(xiàng)涉及1 564例患者的大樣本研究結(jié)果顯示，與哮喘相關(guān)的用藥在OMA治療后呈明顯下降趨勢(shì)（OCS：83.3%~66.4%；ICS：33.1%~26.8%；LABA：6.6%~5.2%；聯(lián)合用藥：69.3%~64.3%；白三烯調(diào)節(jié)劑：67.8%~59.7%）［25］。在復(fù)旦大學(xué)的研究中，10例OCS依賴(lài)型重癥哮喘患者的口服潑尼松用量從（17.0±2.4）mg／d減少至（4.5±1.6）mg／d，其中4例已停用OCS［28］?？梢杂^察到，抗IgE單克隆抗體在減少激素劑量，尤其是OCS的減量上有明顯療效，這可以減少患者長(zhǎng)期使用OCS帶來(lái)的多種不良反應(yīng)。

2.2.3 改善生活質(zhì)量 在多項(xiàng)研究中，患者使用抗IgE單克隆抗體治療后哮喘生活質(zhì)量問(wèn)卷（AQLQ）得分明顯提高［28，36－37］。以往傳統(tǒng)治療中，患者因哮喘急性加重而急診就診或住院，影響日常生活和工作，在抗IgE單克隆抗體治療后患者平均請(qǐng)病假天數(shù)明顯減少［23］。國(guó)外一項(xiàng)患者滿意度調(diào)查結(jié)果顯示：患者對(duì)OMA治療哮喘的能力、藥物緩解癥狀的能力以及藥物開(kāi)始起效的時(shí)間感到滿意或非常滿意［39］。因此，盡管OMA成本較高，造成治療成本增加，但與住院、急診和門(mén)診就診次數(shù)以及OCS相關(guān)的其他費(fèi)用明顯下降［37］，從長(zhǎng)期來(lái)看，可以減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2.2.4 其他療效 過(guò)敏性哮喘往往合并其他變態(tài)反應(yīng)疾病，如鼻炎、鼻竇炎、蕁麻疹等，可能會(huì)增加哮喘患者的總體疾病負(fù)擔(dān)，在病情日益嚴(yán)重者中更甚。美國(guó)一項(xiàng)研究顯示，合并慢性鼻竇炎并不會(huì)對(duì)OMA的療效產(chǎn)生負(fù)面影響，反之，在合并慢性鼻竇炎的患者中更有可能觀察到其療效［40］。在重癥哮喘伴真菌致敏的患者中療效同樣顯著［41］?；颊哂捎诓l(fā)癥多、多藥并用、吸入裝置使用不正確、依從性差等，往往導(dǎo)致其哮喘治療和管理存在更大難度，而OMA則是一種耐受性良好且有效的治療方法［42］。德國(guó)一份病例報(bào)告提到，一例41歲的過(guò)敏性哮喘男患者，難治性哮喘持續(xù)狀態(tài)，經(jīng)常規(guī)搶救治療癥狀無(wú)明顯改善后，在入院第8天進(jìn)行皮下注射OMA，病情持續(xù)好轉(zhuǎn)，這提示抗IgE單克隆抗體可能成為難治性哮喘持續(xù)狀態(tài)的一種搶救藥［43］，但目前無(wú)其他相關(guān)報(bào)道，其作為難治性哮喘持續(xù)狀態(tài)的搶救藥的療效有待進(jìn)一步研究。關(guān)于抗IgE單克隆抗體的治療時(shí)間目前尚無(wú)明確定論，通常需要循序漸進(jìn)的減少劑量。有研究發(fā)現(xiàn)在可以停用OMA的患者中，一般可以在治療開(kāi)始后的2~4年間停止治療［44］，也有研究在治療6年后停藥［45］，而在停止治療的6個(gè)月和12個(gè)月后，其療效依舊顯著［46］。而意大利一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，其療效似乎不受時(shí)間影響，認(rèn)為OMA是隨著時(shí)間的推移對(duì)嚴(yán)重哮喘的維持治療［47］，其具體治療時(shí)間有待進(jìn)一步研究。

2.3 抗IgE單克隆抗體的安全性 研究表明，抗IgE單克隆抗體的總體安全性良好，常見(jiàn)不良反應(yīng)較輕，持續(xù)時(shí)間較短，且大部分可在一段時(shí)間后自行緩解。常見(jiàn)不良反應(yīng)包括：注射部位反應(yīng)（疼痛、腫脹、紅斑、瘙癢）、過(guò)敏反應(yīng)（蕁麻疹、血管性水腫、復(fù)發(fā)性唇皰疹、鼻炎／結(jié)膜炎）、頭痛、胸痛、腹痛、關(guān)節(jié)痛／肌痛、疲勞、血栓形成、子宮出血等［38，48－50］。日本一項(xiàng)大樣本研究調(diào)查顯示，在應(yīng)用OMA治療過(guò)敏性哮喘的患者中，藥品不良反應(yīng)發(fā)生率為8.07%，主要表現(xiàn)為不適（0.94%）、蕁麻疹（0.69%）、頭暈（0.52%）、發(fā)熱（0.50%）、皮疹（0.50%）等，主要發(fā)生在治療的前4周，且主要考慮與年齡、性別、過(guò)敏性癥狀既往史、既往用藥史以及目前是否合并使用SABA有關(guān)［50］。此外，也有部分報(bào)道發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)罕見(jiàn)不良反應(yīng)，包括2型自身免疫性多內(nèi)分泌綜合征（APS－2）［51］、肺結(jié)節(jié)?。?2］、風(fēng)濕性多肌痛［52］、持續(xù)性繼發(fā)性高血壓［28］等，但目前尚無(wú)明確證據(jù)支持這些不良反應(yīng)與抗IgE單克隆抗體存在直接關(guān)系。意大利的一項(xiàng)回顧性研究顯示哮喘合并腫瘤的患者使用抗IgE單克隆抗體未增加腫瘤惡化風(fēng)險(xiǎn)［48］。

3 小結(jié)與展望

抗IgE單克隆抗體療效好、安全性高，是國(guó)內(nèi)外指南推薦的治療重癥哮喘的藥物，在全球廣泛應(yīng)用?？笽gE單克隆抗體在國(guó)外應(yīng)用已十余年，其療效及安全性證據(jù)較充分。但其在中國(guó)上市晚，使用時(shí)間尚短，目前國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的研究樣本量小、觀察時(shí)間短，其遠(yuǎn)期療效和安全性有待進(jìn)一步觀察，需要積累該藥物在中國(guó)哮喘人群中應(yīng)用的各項(xiàng)臨床和試驗(yàn)數(shù)據(jù)，從而明確其療效和安全性，定位適用人群，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)、使效益最大化。此外，近年來(lái)也有研究發(fā)現(xiàn)新型的抗IgE單克隆抗體QGE031（Ligelizumab）在變應(yīng)原誘導(dǎo)的早期哮喘中療效明顯高于OMA，其具體療效和安全性有待更進(jìn)一步研究［53］?？傊?，盡管抗IgE單克隆抗體在中國(guó)過(guò)敏性哮喘人群的研究尚不充分，但其總體上對(duì)于過(guò)敏性哮喘的療效是值得肯定的，是治療中重度難治性過(guò)敏性哮喘的重要藥物。